194248. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-azaciklo-alkil- tio-peném származékok előállítására
1 194.248 2 beállítva és pufferolva. Intravénás alkalmazásra a készítmény teljes koncentrációját ellenőrizni kell, abból a célból, hogy az oldat izotóniás maradjon. Az adott emberi paciensnek alkalmazandó adagot végső fokon a szert rendelő orvos foga megállapítani és ez a beteg korától, testsúlyától, egyedi reagálásától és végpő fokon a paciens tüneteinek természetétől és komolyságától függ. Az (1) és (II) általános képlet szerinti vegyületek átlagos napi adagja testsúlykilogrammonként 10—200 mg közötti, perorális alkalmazás esetén, parenterális alkalmazásnál pedig 10—400 mg a napi adag testsúlykilogrammonként. Egyes különleges esetekben e határokon túlmenő adagok alkalmazása is szükségessé válhat. A következőkben bemutatandó példák és készítmények pusztán a találmány szerinti eljárás további szemléltetését és távolról sem annak korlátozását szolgálják. Az infravörös spektrumokat (IR) vagy KBr pasztillában (KBr), vagy pedig Nojulban mértük, továbbá kloroformos oldatban (CHG3), metilén-kloridos oldatban (CHjClj) vagy dimetil-szulfoxidos (DMSO) oldatban és az elnyelési sávokat vág;/ mikronban vagy hullámszámban (cm-1) adjuk meg. A mágneses rezonancia spektrumokat (NMR) deuterokloroformos (CDC13), perdeuterometanolos (CD3OD) vagy perdeutero-dimetüszulfoxidos (DMSO—Dj) oldatban, vagy ezek elegyében mértük és a csúcsok helyzetét a te trame tü-szilán alatti területen ppm-ben fejezzük ki. A csúcsok formájára a következő rövidítésekkel utalunk: s = szingulett, d = dublett, t = triplett, q = kvartett, m = multiplett, b = széles, c = komplex. Az „ss” és „sss” rövidítések azt jelzik, hogy az adott proton két vagy három szingulettként jelent meg a diasztereomerek jelenléte miatt. A példákban és készítményekben a PNB rövidítés továbbra is p-nitro-benzil-csoportot jelent. 1. példa Nátrium-/5R,6S)-6-/(R)-l-hidroxi-etil/-2-(2-pirrolidon-3-il)-tio-2-penem-3-karboxilát 20 ml tetrahidrofurán és 20 ml desztillált víz elegyében 73 mg 10%-os Pd(Celite katalizátort szuszpendálunk és az elegy pH-ját 0,02 mól vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal 8,3-ra állítjuk be. Ezután 8 ml tetrahidrofuránban és 8 ml vízben oldva 73 mg pnitro-benzil-(5R,6S)-6-/(R)-l-hldroxi-etil/-2-(2-pirTO- lidon-3-il)-tio-2-penm-3-karboxilátot adunk az elegyhez és 3,85 atm nyomáson 75 percig hidrogénezzük. Ezt követően újabb 73 mg 10%-os Pd(Celite ktalizátort adunk az elegyhez és pH-ját 0,02 mólos nátriumhidrogén-karbonát oldattal 7-re állítjuk be. 75 percig 3,85 atm nyomáson hidrogénezünk, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletből vákuumban desztillálva eltávolítjuk a tetrahidrofuránt. A nyert vizes oldat Ph-ját 7-re állítjuk és 2x15 ml etü-acetáttal kivonatoljuk. Ezt követöleg a vizes oldatot liofilizáljuk és 38 mg (69% kitermelés) cím szerinti terméket nyerünk, amorf, szilárd anyag alakjában. A cím szerinti vegyület IR-spektrumában (KBr) 2,94, 5,65 és 6,3 mikronnál voltak az abszorpciós sávok. 2. példa Az 1. példában leírt eljárást alkalmazva járunk el és megfelelő (XV) általános képlet szerinti vegyületekből kiindulva nyertük a (II) általános képlet szerinti vegyületek nátriumsóját, amelyek kitermelését, IR-spektrumát KBr, hacsak máshogy nem jelöljük meg) és R helyettesítőit az I. Táblázat mutatja be. I. Táblázat R IR (mikron) Kitermelés (%) 2-pirrolidon-4-il 2,92, 5,68, 6,0 és 6,15 88 1 -formil-3-pirrolidin-2,92, 5,64, 6,03 89-ü és 6,3 (3-metil-l ,3-oxazoli-2,94, 5,7 és 6,25 78 din-2-on-5-Ü)-metil (3-metil-1,3-oxazoE-2,94, 5,7 és 6,28 90 din-2-on-4-il)-metil 2-piperidon-5-il-5,64, 6,02 és 6,3 (DMSO) 93 piperidin-2-on-3-Ü-2,94,5,66,606 79-és 6,25 l-metil-piperidin-2--on-341-2,93,5,64 és 6,15 98 1-formil-piperidin-3-il-2,9, 5,65 és 6,03 73 3-metil-perhidro-l ,3- -oxazin-2-on-5-il-2,92, 5,63,5,99 és 6,08 57 (a kevésbé oldható. diasztereomerből) 3-metil- perhidro-1,3- -oxazin-2-on-5-il-5,65 (DMSO) 84 (az oldhatóbb diasztereomerből) 3. példa Nátrium-(5R,6SV6-/(R)-l-hidroxi-etil/-2-{pirrolidin-2,5-dion-3-il)-tio-2-penem-3-karboxilát Az 1. példában leírt eljárást azzal az eltéréssel alkalmaztuk, hogy a pH érték 7,5 volt és a (XV) általános képletű kiindulóanyagban az R pirrolidin-2,5- dion-il volt. A terméket 90%-os kitermeléssel nyertük és IR abszorpciót (KBr) 2,92, 5,63, 5,8 és 6^ mikronnál mutatott. 4. példa A 3. példa szerinti eljárást alkalmáztuk megfelelő (XV) általános képlet szerinti vegyületeket használva, hogy azokból (II) általános képlet szerinti vegyületek nátriumsóiát nyeljük, amelyek kitermelését, ^-spektrumát (KBr, ha másként nincs feltüntetve) és R helyettesítőit az IA. Táblázat mutatja be. IA. Táblázat R IR (mikron) Kitermelés (%) (1,3-oxazolidin-2- -on-4-il)-metil-5.72(b) 95 (1,3-oxazolidin-2- -on-5-il)-metil-5.72(b) 87 (1,3-tiazoUdin-2- -on-4-ü)-metil-5,65 100 s 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
