194248. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-azaciklo-alkil- tio-peném származékok előállítására
1 A nyert (XVa) általános képletQ tritiokarbonátot aprotikus oldószerben, benzolban, toluolban vagy dimetil-formamidban, előnyösen benzolban, 25-110° C hőfokhatárok között, előnyösen 80°C*on (p-nitrobenziloxi-karbonil)-dihdiroxi-metánnal kezelve a (XVI) általános képletű vegyületet kapjuk. A (XVII) általános képletű megfelelő kloridot a (XVI) általános képletű alkoholból tionil-kloridos kezeléssel inert szerves oldószerben, például diklórmetánban, egy tercier amin jelenlétében, amelynek savmegkötés a szerepe, ilyen például a 2,6-lutidin, -10 és -75°C hőfokhatárok között, előnyösen 0°C-on. A (XVII) általános képletű kloridot triaril-foszfinnal, például trifenil-foszfinnal, inert oldószerben, például tetrahidrofuránban, tercier amin, például 2,6-lutidin jelenlétében reagáltatjuk 25°C körüli hőmérsékleten. A (XVII) általános képletű vegyületet nyerjük, amelyet gyűrűzárásnak vetünk alá aromás oldószerben, például toluolban, visszafolyató hűtő alatt forralva és így a (XTV) általános képletű penem vegyületet nyerjük. Az M+R-S-(C=S)—S" általános képletű tiokarbonát sók az R-SH általános képletű megfelelő merkaptánból állíthatók elő, vagy pedig valamely RSC(0)CH3 általános képletű tioacetátból alkálifém-oxidos kezeléssel, amit széndiszulfidós reagáltatás követ. Yoshida és munkatársai korábban idézett eljárását alkalmazva, a penem-t-os szénatomjának sztereokémiája, valamint a 6-os szénatomhoz kötődő hidroxietil-csoporté a (II) általános képletben bemutatottak szerint alakul. így a 2. vagy 3. képletsor szerinti eljárást használva a gyűrűzárási termék alapvető sztereokémiája az, hogy e vegyületben a penemgyűrű 5-ös szénatomján levő hidrogén a 6-os szénatomon levő hidrogénhez képest transz-helyzetű és alfa-konfigurádójú. Más módon 5R, 6S; 6-(R)-l-hidroxi-etil a sztereokémia. Az (I) és (II) általános képletű vegyületek savas jellegűek és bázikus szerekkel sót alkotnak. Az ilyen sók ugyancsak beleértendők találmányunkba. E sókat szabványos technikákkal lehet előállítani, úgy, hogy összehozzuk a savas és bázikus komponenst, rendszerint stöchiometriai arányban, vizes, vízmentes vagy részlegesen vizes közegben, amint az alkalmasnak mutatkozik. A terméket szűréssel, kicsapással, szűrést követően a terméket nem oldószer hozzáadásával, az oldószer elpárologtatásával vagy vizes oldatok esetén liofilizálással nyerhetjük ki, amint az a legalkalmasabb. A sóképzésnél alkalmazott bázikus szerek lehetnek szervesek vagy szervetlenek, s közéjük tartoznak az ammónia, szerves aminok, alkálifém-hidroxidok, -karbonátok, hidridek és alkoxidok, továbbá alkáliföldfémek hidroxidjai, -karbonátjai, -hidridjei és -alkoxidjai. Az ilyen bázisok reprezentatív képviselői az elsőrendű aminok, mint a n-propil-amin, n-butil-amin, anüin, dklohexil-amin, benzil-amin és oktil-amin; másodrendű aminok például a dietil-amin, morfolin, pirrolidin és piperidin; harmadrendű aminok a trietíl-amin, N- etil-piperidin, N-metil-morfolin és 1,5-diaza-bidklo /4,3,0/non-5-én; hidroxidok, például a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, ammónium-hidroxid és bárium-hidroxid; alkoxidok és a nátrium-etoxid és kálium-etoxid; hidridek, például a kalcium-hidrid és nátrium-hidrid; karbonátok és a kálium-karbonát és nátrium-karbonát; hidrogén-karbonátok, például a nátrium-hidrogén-karbonát és kálium-hidrogén-karbonát; és a hosszuláncú zsírsavak alkálifémsói, például a nát2 rium-2-etil-hexanoát. Az (I) és (II) általános képlet szerinti vegyületek előnyös sói a nátrium-, kálium- és kalciumsók. Àz (I) és (II) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói azok, amelyek á szokásos adagolás szintjén mentesek a számottevő káros mellékhatásoktól; ezek közé tartozik e vegyületek nátrium-, kálium-és kalciumsója. Az (I) és (II) általános képletű vegyületek és sóik in vitro baktériumellenes hatása bizonyos kiválasztott mikroorganizmusokra gyakorolt minimális gátlási koncentáricóval (MIC) szemléltethető mcg/ml egységben kifejezve. E mérések során az International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing-ben (Ericsson és Sherris, Acta. Patologica et Microbiologies Scandinav., Supp. 217,B. fejezet 64-68. oldal 1971) leírt eljárást követtük és agy-szív infúziós (BHI) agart és inokulum ismétlésére szolgáló eszközt használtunk. Egy éjjelen át növesztett csöveket standard inokulumként való használat céljából százszorosra hívtunk (a sejtszám 20.000-10.000 közötti közelítőleg 0,002 ml-ben, ezt helyezzük az agar felületére; csészénként 20 ml BHI agart viszünk fel). A vizsgálandó anyagból 12 kétszeres hígítást alkalmazunk, a vizsgálandó szer eredeti koncentrációja 200 mcg/ml. A 18 órán át 37 C-on tartott lemezek leolvasásakor az egyedi telepeket figyelemén kívül hagyjuk. A tesztelésre használt mikroorganizmus érzékenységét akkor tekintettük érvényesnek,ha a vegyület azon legalacsonyabb koncentrációja, amely teljes gátlást okozott, szabad szemmel észlelhető tiszta gátlási gyűrűt eredményezett. Az (I) és (II) általános képletű vegyületek, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóik alkalmasak az emlősökben, beleértve az embert is, bakteriális fertőzések kezelésére. Gyakorlati felhasználásukra emberi egyedeken okozott bakteriális fertőzések kezelésekor kerülhet sor, mint például olyan fertőzéseknél, amelyeket feltehetően Staphylococcus aureus okoz. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek orálisan és parenterálisan egyaránt adagolhatók, például intramuszkulárisan, szubkután, intraperitoneálisan vagy intravénásán, önmagukban vagy gyógyszerésze tileg elfogadható kísérőanyagokkal ismert eljárással formázva. A hatóanyag és a kísérőanyagok aránya a kémiai jellegzetességektől, az oldhatóságtól és a stabilitástól függ, csakúgy, mint a tervezett dozirozástól. A gyógyszerészetileg elfogadható kisérőanyagoknak a penem vegyületekhez viszonyított aránya általában 1:10 és 4:1 közötti. ' Orális alkalmazásra a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek tabletta, kapszula, cukorka, pasztilla, por, szirup, elixir, vizes oldat, szuszpenzió és hasonló alakba hozhatók. A tabletták készítésénél vivőanyagként többek között laktózt, nátrium-citrátot és foszforsavsókat alkalmazunk. A szétesés elősegítésére számos anyag használható, így például a keményítő. A csúsztató anyagok, mint magnézium-sztearát nátrium-aluril-szulfát és talkum, ugyancsak általánosan használatosak a tabletták készítése során. A kapszulák készítésében a hasznos hígítóanyagok közé a laktóz és a magas molekulasúlyú polietilén-glikolok tartoznak. Amennyiben perorális alkalmazáshoz vizes szuszpenziókra van szükség, a hatóanyagot emulgeáló és szuszpendáló anyagokkal kombináljuk. Ugyancsak hozzáadhatók édesítő- és ízesítőszereid is. Parenterális alkalmazásra rendszerint a hatóanyag steril oldatát készítik el, az oldatok pH-ját alkalmasan 194.248 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
