194248. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-azaciklo-alkil- tio-peném származékok előállítására
1 194.248 2 dekében. Az aldehidet az elegyhez -80 és -60 C közötti hőmérsékleten, az acetaldehid esetében előnyösen -78°C hőmérsékleten adjuk hozzá. A nyert (V) képletö bróm-hidroxi-penámot hidrogénezzük a 6-bróm helyettesítő eltávolítása céljából. Alkalmas hidrogénező katalizátor az olyan nemesfém katalizátor, mint a palládium. A reakciót olyan protikus oldószerben végezzük, mint az 1:1 arányú metanol-víz vagy az 1:1 arányú tetrahidrofurán-víz, vagy előnyösen az 1:1 metanol-víz elegÿ 1,01-4,05, előnyösen 4,05 bar nyomáson és 0—30X között, előnyösen 25°C körüli hőmérsékleten. A nyert (VI) képlet szerinti alkoholt a 2 képlet szerinti trialkil-halogén-szilánnal védhetjük, amelyben R9 1-6 szénatomos alkilcsoport minden vonatkozásban és Q klóratom, brómatom vagy jódatom. Ily módon a dimetil-terc-butil-klór-szilán valamilyen protonakceptor-amin jelenlétében, mint például imidazol, Íioláros, aprotikus oldószerben, mint az N,N-dimetilbrmamid, 5 és 40°C között, előnyösen 25°C-on a (VH) általános képletben bemutatott trialkil-szilil-hidroxíl-védőcsoportot hozza létre. A (VII) általános képletű vegyület ecetsavban való merkuri-acetátos kezelése 90°C körüli hőmérsékleten a (VIII) általános képlet szerinti olefint eredményezi. A kívánt (IX) általános képletű azetidinon nyerése érdekében a (VIII) általános képletű olefint inert oldószerben, például diklór-metánban, —80 és —40°C közötti, célszerűn —78°C-os hőmérsékleten ózonizáljuk. A reakció termékét alkanollal, például metanollal kezelve a (IX) általános képletű azetidint nyerjük. A 2. képletsor szerint a (IX) általános képletű vegyületet az M*Rj0-S-C(S)-S~ képletű tritio-karbonát-sóval kezeljük, amely képletben Rl0 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen etilcsoport, M pedig egy fém, mint nátrium vagy kálium, annak érdekében, hogy a (X) általános képlet szerinti vegyület kapjuk. A (IX) általános képletű vegyület (X) általános képletű vegyületté való átalakítását szerves oldószerben vagy vízben végezzük, előnyösen víz és diklór-metán elegyében 0-35°C hőfokhatárok között, előnyösen 25 körüli hőmérsékleten. A (X) általános képletű vegyületet p-nitro-benzílklór-oxaláttal kondenzáljuk valamely olyan tercier alkil-amin jelenlétében, amelyben például minden alldl-csoport 1-4 szénatomos, így például etil-diizopropil-aminban és így a (XI) általános képletű vegyületet nyerjük. A kondenzációs reakciót inert oldószerben, előnyösen diklórmetánban hajtjuk végre, 5-25°C hőfokhatárok között, előnyösen 10°C körüli hőmérsékleten. A nyert (XI) általános képletű terméket trialküfoszfit segítségével, ameylben 1-4 szénatomos alkücsoportok találhatók, mint például a trietil-foszfitban, inert oldószerben és triklór-metánban, 40-80°C előnyösen 60°C körüli hőmérsékleten gyűrűzárási reakciónak vetjük alá és így a (XII) általános képlet szerinti penem-vegyületet nyerjük. A (XH) általános képletű vegyület tiocsoportját egy oxidálószerrel, mint például az m-klór-perbenzoesavval inert oldószerben, például diklór-metánban, -10 és -30°C közötti hőmérsékleten, előnyösen -20°C-on, a (XIII) általános képlet szerinti megfelelő szulfoxiddá alakítjuk. A (XM) általános képlet szerinti vegyület szulfoxidcsoportját R-S- általános képletű merkaptid-csoporttal heylettesítjuk, például oly módon, hogy a megfelelő merkaptid nátrium- vagy káliumsóját poláros szerves oldószerben, így etanolban vagy acetonitrilben, -10 és -50°C hőfokhatárok között, előnyösen -35°C-on, a (XIII) általános képletű szulfoxiddal re agái ta tjük. R-SH általános képletű kiindulóanyagké’nt használható merkaptánok vagy R-S-C(0)CH3 képletű tioacetátok az R helyettesítő számos változatára ismeretesek. Azok, amelyek nem ismertek, a szakember által ismert analóg eljárásokkal előállíthatók. Az erre vonatkozó irodalmi utalások J. L Wardell „Tiolok előállítása” című művében (John Wiley and Sons, London, 1974, 4. fejezet) találhatók, S. Patai szerkesztésében „A tiolcsoport kémiája” című sorozatban jelent meg. További eligazítást tartalmaz Volante közleménye a Tetrahedron Letters c. folyóiratban (22, 3119—3122, 1981.), amely az alkoholok trifenil-foszfinnal és dialkil-azodikarboxiláttal tiolokká és tiolészterekké való átalakításával foglalkozik az adott alkohol és egy megfelelő tiolsav jelenlétében. A (XIV) általános képletű vegyületekről a trialkilszilil-csoportot előnyösen a sav-védőcsoport (PNB) hidrogenolizissei váló eltávolítása előtt hasítjuk le, hogy a (XV) általános képletű vegyületet nyerjük. A trialkü-szilil-csoportot éter jellegű oldószerben, például tetrahidrofuránban, 15—40°C hőfokhatárok között előnyösen 25°C körüli hőmérsékleten, tetraalkil-ammónium-fluoriddal távolítjuk el. A (XV) általános képletű vegyület (II) képletű vegyületté való átalakítástá hagyományos hidrogenolizist használva és az ilyen átalakításoknál szokásos módon valósíthatjuk meg. így a (XV) általános képletű vegyület oldatát 1,01 bar hidrogénnyomás alatt kevertetjük vagy rázatjuk, vagy inert hígítógázzal, például nitrogénnel vagy argonnal, hígított hidrogérwrtmoszférát használunk valamely nemesfém hidrogénolizis katalizátor, mint például Pd/CaC03 vagy Pd/Gelite (diatomaföld) katalitikus mennyiségének jelenlétében. E hidrogenilizís alkalmas oldószerei az alacsony szénatomszámú alkanolok, mint metanol; éterek, mint tetrahidrofurán és dioxán; alacsony molekulasúlyú észtrerek, mint etil-acetát és butil-acetát; víz; és ezen oldószerek elegyei. Minden esetre olyan körülményeket szokásos választani, amelyek között a kiindulóanyag oldható, ilyen például a vizes tetrahidrofurán. A hidrogenolizist rendszerint szobahőfokon végezzük, 0,5 és 5 kg/ cm3 nyomáshatárok között. A katalizátort rendszerint a kiindulóanyag súlyának 10-100%-a közötti mennyiségben alkalmazzuk, noha ,még nagyobb mennyiségek is használhatók. A reakció általában egy óra aiatt lezajlik és a (II) általános képletű terméket szűréssel elkülönítve az oldószemyomokat vákuumban távolítjuk el. Amennyiben katalizátorként Pd/ CaC03-ot használunk, a termék kalcium-sóját kapjuk Pd/Celite használata esetén pedig a termék nátriumsóját különítjük el. Az (I) és (II) általános képlet szerinti termékek a béta-laktám vegyületeknél szokásos módszerekkel tisztíthatók. így például az (I) általános képlet szerinti termék Sephadexen való gélszűréssel vagy átkristályosítással tisztítható. A 3. képletsor egy alternatív szintézis-eljárást mutat be. A (IX) általános képletű azetidint M4—S—(O S)—S képletű tiokarbonáttal reagáltatjuk, amely képletben M valamely fém, mint például nátrium vagy kálium, azt az eljárást használva, melyet korábban az (X) általános képletű vegyület előállítására ismertettünk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
