194248. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-azaciklo-alkil- tio-peném származékok előállítására
1 194.248 2 A találmány szerinti eljárás a baktériumellenes szerek egy olyan családja előállítására szolgál, melyek 2- azatídinon (béta-laktám) gyűrűt tartalmaznak. Kémiailag a találmány szerinti eljárással előállítható baktériumellenes szerek óol-h idroxi-etil-2-helyettesített-2- penem-3-karbonsav-vegyületek. Noha korábban már bizonyos 2-helyettesített 2- penem-3-karbonsav-vegyületeket már leközöltek, mégis folytatólagosan fennáll a kívánatos baktériumellenes gyógyászati hatással rendelkező új vegyületek iránti szükséglet. Az 57 176988 sz. japán közrebocsátási irat többek között olyan 6-(l-hidroxi-etil)-2-penem-származékokat ismertet, melyek 2-helyzetben heterociklusos csoporttal, többek között 3-pirrolidinil-tio- vagy 3-piperidinil-tiocsoporttal helyettesítettek. Az EP 70204 sz. európai nyilvánosságrahozatali irat olyan 6-(l-hidroxi-etil)-2-szubsztituált-2-penemszármazékot ír le, melyek 2-szubsztituense többek között ciki oh ex il-tio-, 3-pirrolidinil-tio- és 4-piperidiniltio-csoport. A találmány szerinti eljárás az (I) általános képletü vegyületek vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható •sóinak'előállítására szolgál, amely általános képletben R (1) általános képletű csoport, ahol A 2—4 szénatomos alkiléncsoport, olyan 2—4 szénatomos alkiléncsoport, amelyben a szénatomok egyike oxocsoporttal helyettesített, vagy amelyben egy metiléncsoportot oxigénatom, vagy kénatom helyettesít, és B karbonilcsoport vagy metiléncsoport, R2 hidrogénatom, formilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, alk 1—4 szénatomos alkiléncsoport, és n értéke 0 vagy 1, azzal a feltétellel, hogy egyidejűleg A butiléncsoportot, B metiléncsoportot, R2 hidrogénatomot, alk metilén- vagy etilén csoportot nem jelenthet. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek sorába beletartoznak a (II) általános képlet szerintiek vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói is, amely általános képletben Rjelentése a fentiekben az (I) általános képletnél megadottal azonos. Az (I) és (II) általános képlet szerinti vegyületek közül azok az előnyösek, amelyekben A alkiléncsoport B kabonilcsoport, az R2 hidrogénatom' vagy metiléncsoport és n = 0. Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben Rí hidrogénatom és R pedig 2-piirolidion-3-il-csoport, 2-pirrolidon-4-il-csoport, piperidin-2-on-3-il-csoport, l-metil-piperidin-2-on-3-il-csoport vagy 2-piperidin-5-il-csoport. Ugyancsak előnyösek azok a vegyületek, amelyekben A alkiléncsoport, B metiléncsoport, R2 formilcsoport és n * 0. Különösen előnyös az a vegyület, amelyben R, hidrogénatom, R pedig 1 -formil-3-pinolidinD-csoport vagy l-formil-piperidin-3-il-csoport. Előnyösek továbbá azok a vegyületek, amelyekben A karbonil-etilén-csoport vagy karbonil-propilén-csoport, B karbonil-csoport, R2 hidrogénatom vagy metil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy az A helyen levő etilén- vagy propiléncsoport a B-hez kötődjék, különösen előnyösek azok a vegyületek, melyekben Rj hidrogénatom és R pedig pirrolidin-2,5-díon-3-il-csoport. Előnyösek még azok a vegyületek, amelyekben A 1-oxaalkilén-csoport, B karbonilcsoport, R2 hidrogénatom vagy metilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy az 1 -oxaalldlén-csoport oxigénje a B-hez kötődjék, különlegesen előnyösek azok a vegyületek. amelyekben R (3-metil-l ,3-oxazolidin-2-on-4-il) -metilcsoport, (3 metil-l,3-oxazolidin-2-on-5-il) -metil-csoport, (1,3- oxazolidin-2-on-4-il) -metil-csoport vagy (1 )3^oxazolidin-2-on-5-il) -metil-csoport. Jelen találmány azoknak a vegyületeknek az előállítását is felöleli, amelyekben A 1-oxaalkilén-csoport, B karbonilcsoport, R2 hidrogénatom vagy metilcsoport és n = 0; különösen előnyös, ha Rj hidrogénatom és R 3-metil-perhidro-l ,3-oxazolidin-2-on-5-il-csoport. A találmány azokat a vegyületeket is felöleli, amelyekben A 1-tiaalkilén-csoport, B karbonilcsoport, R2 hidrogénatom vagy metilcsoport és n = 1; különösen előnyös, ha Rí hidrogénatom és R(l,3-tiazolidin-2- on-4-U)-metil-csoport. A találmánynak szintén tárgya az olyan gyógyszerforma, amely hatóanyagként az (I) vagy (II) általános képlet szerinti vegyületet vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza általánosan elfogadott hígító- és vivőanyagok mellett. Az (I) és (II) általános képletű vegyületek baktériumellenes szerként hasznosíthatók. E vegyületek a (III) képlet szerinti kétgyűriís magból származtathatók le. A (III) képlet szerinti alapvegyület a 2-penemelnevezést hordja és a gyűrű atomjainak számozását a képlet mutatja. A gyűrűben levő 6-os szénatomhoz csatlakozó szénatom a 8-as jelzést viseli. Jelen leírásban a továbbiakban használt PNB rövidítés p-nitrobenzil-csoportot jelent. Az 5-ös hídfő-szénatomon levő hidrogénatom és az (I) általános képletű vegyületekben a 6-os szénatomon fennmaradó hidrogénatom egyaránt lehet ciszvagy transz-helyzetű. Találmányunk mindkét izomert felöleli és ezek keverékeit ugyancsak. A gyógyászati felhasználásra általában a transz-izomer előnyös, de a cisz-izomer könnyedén átalakítható transz-izomerré. Az 5-ös szénatom abszolút sztereokémiáját általában R-rel-rel jelölhetjük, a Prelog-Ingold R, S sztereokémiái megjelölést használva. így például az a (II) általános képlet szerinti vegyület, amelyben Rt hidrogénatom és R 2-pirrolidon-3-il-csoport, az (5R,6S)-6- /(R)-l-hidroxi-etil/-2-(2-pirrolidon-3-il)-tio-3-karboxil-2-penem nevet viseli. Mint ahogyan az nyilvánvaló, az új vegyieteknél számos optikailag aktív izomer létezése lehetséges. Találmányunk ezeket az optikailag aktív izomereket és ezek keverékeit egyaránt magában foglalja. A találmány szerint úgy járunk el,j hogy valamely (IA) általános képletű vegyületet, amely általános képletben R* hidrogenolizissel könnyen eltávolítható karboxilcsoportot védő csoport, hidrogenolizisnek vetünk alá. A (II) általános képlet szerinti vegyületek az 1-3 képletsorokban leírtak szerint szintetizálhatók. Az 1. képletsorban bemutatottak szerint egy (II) általános képletű vegyület a Yoshida és munkatársai (Chem. Pharm. Bull. 29, 2899-2909 (1981)/által leírt eljárással állítható elő a (IV) képlet szerinti ismert dibróm-penámból. A (IV) képlet szerinti dibróm-penámot először terc-butil-magnézium-kloriddal hozzuk cserebomlása —90 és —40°C közötti, előnyösen —78° C körüli hőmérsékleten olyan közömbös oldószerben, mint például tetrahidrofurán, dietil-éter vagy toluol, célszerűen tetrahidrofurán. Más szerves fémvegyületek ugyancsak alkalmazhatók. A nyert reakdóelegyet in situ a megfelelő aldehiddel kezeljük; így például ecetaldehiddel az 1-hidroxi-etll-származék nyerése érs 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
