194247. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(heteroaril-alkiltio)- 6-(hidroxi-alkil)-peném-származékok előállítására
1 194.247 2 B) Nitrogéngáz alatt 160 mg A) pontban kapott anyag, 0,1 ml piridin és 0,265 ml 2-etü-hexánsav 6 ml acetonitrillel készített elegyét 1 óra hosszáig keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson 40°C-on vagy alacsonyabb hőmérsékleten ledesztilláljuk. A kapott maradékhoz diklór-metánt és vizet adunk. A vizes réteget elválasztjuk és a diklór-metános réteget 3x20 ml vízzel extraháljuk. A vizes extraktumokat egyesítjük, és diklór-metánnal mossuk. A vizet vákuumban ledesztillálva a cím szerinti vegyületet kapjuk. A magmágneses rezonandaspektrum (90 MHz, D20) adatai: 8,5 (lH,s); 8,13 (1H*); 5,51 (lH,d,J= 1,5 Hz); 4,7-4,5 (2H,m); 4,4-4,05 (lH,m); 3,83 (lH,dd,J=l,5; 6 Hz); 3,7-3,15 (2H,m); 1,29 (3H,d, J= 6 Hz). 3. példa /5R,6S,8R,2(R,S)/-6{l-hidroxi-etil)-2-/2-(l-imidazol-1-il)-1-metil-e til tio/-pe ném-3-karbonsav. A) 0,5 g l-(2-hidroxi-propil)-imidazolt (3. előállítás) oldunk 2 ml diklór-metánban és a kapott oldatot 0°C-on hozzáadjuk 0,8 ml trifluor-metánszulfonsavanhidrid és 0,83 ml diizopropil-etil-amin 10 ml diklór-metánnal készített elegyéhez. Az elegyet 30 perdg keverjük, majd hozzáadjuk 1 g allil-(5R,6S,8R)-6- (l-hidroxi-etil)-2-merkapto-peném-3-karboxilát és allil-(5R,6 S,8 R)-6-( 1 -hi droxi-e til)-2- tioxo-pené m-3- karboxüát 10 ml tetrahidrofurán és 10 ml víz elegyével és 0,3 g nátrium-hidrogén-karbonáttal készített oldatához. Szobahőmérsékleten addig keverjük, amíg a vékonyrétegkromatogram (metanol : diklór-metán = 15) azt mutatja, hogy kiindulási anyag nincs jelen. A szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, szilikagélen 25% etilacetátot tartalmazó diklór-metán 100% etil-acetát gradienssel eluálva tisztítjuk, így allü-/5R,6S,8R,2(RS)/-6<l-hidroxi-eül)-2-/2<l-imidazolil)- l-metil-etíltio/-peném-3-karboxilátot kapunk. B) Az A) pontban előállított terméket a 2. példa (B) pontjában leírt módszerhez hasonlóan reagáltatva a cím szerinti vegyületet kapjuk. 4. példa 15 R,6S,8R,2(R,S)f6<l-hidroxi-etil>2-/l-(hidroxinwtil)-2-(l-imidazolil)-etütio/-peném-3-karbonsav. A) Az 5. előállítás C) pontja szerinti mezilát-terméket reagáltatjuk allil-(5R,6S,8R)-6-(l-hidroxi-etilV2- merkapto-peném-3-karboxiláttal és aÜil-(5R,6S,8R)-6- (l-hidroxi-etil)-2-tioxo-peném-3-karboxiláttal a 3. példa B) pontjában leírt reakcióhoz hasonló módon. így allil-/5R,6S,8R,2(R,S)/-2- l-/(l-etoxi-etoxi)-metil/-2- ( 1 -imidazolíl)-e til tio -6-( 1 -hidroxi-etil)-peném-3-karboxilátot kapunk. B) 174 mg A) pont szerinti terméket oldunk 10 ml víz : tetrahidrofurán (1:1) elegy ben, majd a pH-t 5%os vizes p-toluolszulfonsav oldattal 3-ra állítjuk. Az elegyet 1,5 óráig hagyjuk állni, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a kapott maradékot 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és diklór-metánnal rázzuk össze. A szerves réteget bepároljuk, a kapott maradékot 10 ml diklór-metán ban oldjuk és a továbbiakban az 1. példa B) pontjában leírt eljárást alkalmazva a cím szerinti vegyülethez jutunk. 5. példa /5R,6S,8R,2(R,S)/-6-(l-hdiroxi-etil>2-/2-hidroxi-3-(l-imidazolil)-propiltio/-peném-3-karbonsav. A) A 4. előállítás szerint előállított l-(l-imidazolil) •2,3-epoxi-propánt (epiimidazolhidrint) lassan elegyítünk 600 mg allil-(5R,6S,8R)-6-(l-hidroxi-etil)-2-merkapto-peném-3-karboxilát és allil-(5R,6S,8R)-6-(lhidroxi-etil)-2-tioxo-peném-3-karboxilát 2 ml dimetil -formamiddal készített oldatával és addig keveijük, amíg a vékonyrétegkromatogram (szilikagélen; eluálószer metanol : diklór-metán = 1:9) nem mutat ki többé jelenlévő tiont. A kapott oldatot vízzel és diklórmetánnal rázzuk össze, a szerves réteget bepároljuk, és a kapott maradékot szilikagél oszlopon 5 — 10%-ig növekvő mennyiségű etanolt tartalmazó diklór-metán gradienssel eluálva tisztítjuk. B) Az A) pontban kapott terméket az 1. példa B) pontjában leírthoz hasonló módszerrel reagáltatva a cím szerinti vegyületet kapjuk. A találmány szerint előállított vegyületeket a következő táblázatban foglaljuk össze (la) általános képlet). 5 10 15 20 25 30 35 40 8
