194247. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(heteroaril-alkiltio)- 6-(hidroxi-alkil)-peném-származékok előállítására
2 1 dószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot nagyvákuumban 15 percig szárítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. 3. előállítás. 1 -(2-hidroxi-propil)-imidazol: 6,8 g imidazolt és 15,3 g propilén-karbonátot elegyítünk és 140°C-on 1 óra hosszáig melegítjük. A kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eludót diklór-metán : etil-acetát (1:1) eleggyel, majd 5%tól 10%-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánnal végezve a cím szerinti vegyületet kapjuk. 4. előállítás. 3-epiimidazolhidrin : 9 g nátrium-imidazol 40 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 0°C-ra hűtjük, hozzáadunk 13,7 g epibrómhidrint (l-bróm-2,3-epoxi-propánt) 40 ml dimetil-formamidban oldva és 30 percig szobahőmérsékletre melegítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a kapott maradékot szilikagélen tisztítjuk tetrahidrofuránnal eluálva, így epiimidazolhidrint /l-{l-imidazolil)-2,3-epoxi-propánt/ kapunk. 5. előállítás. 1 -etoxi-1 -/3-(l -imidazolil)-2-metánszulfonil-oxipropoxi/-etán. A) 40 g gliddolt (2,3-epoxi-propanolt) oldunk 1 liter diklór-metánban, hozzáadunk 40 g etil-vinil-étert, és lehűtjük 2°C-ra. Hozzáadunk 250 mg p-toluolszulfonsavat és lassan szobahőmérsékletre melegítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot 266 Pa ^2 mmHg) nyomáson desztillálva (forráspont: 39-41°C) l-(2,3-epoxi-propoxi)-l-etoxi-. étant kapunk. B) 16,6 g imidazolt oldunk 75 ml dimetil-fomiamidban, hozzáadunk 35,82 g A0 pont szerint előállított terméket és lassan 120°C-ra melegítjük. A kapott elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a kapott maradékot 125 ml diklór-metán és 125 ml víz elegyével összerázzuk, vízzel egyszer extraháljuk, utána a szerves réteget csökkentett nyomáson bepárolva 1-etoxil-/2-hidroxi-3-(l -imidazolil)-propoxi/-etánt kapunk. C) 4,0 g B) pont szerint előállított temrék 30 ml diklór-metánnal készített oldatához 3,2 ml trietilamint és 1,6 ml metánszulfonil-kloridot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszáig keverjük, utána a kapott elegyet 2x50 ml vízzel extraháljuk és a szerves réteg csökkentett nyomáson végzett bepárlásá val 1 -e toxi-1 -/3-( 1 -i midazolil)- 2-metánszulfoniloxi-propoxi/-etánt kapunk. 1. példa: (5R,6S,8R)-6-(l-hidroxi-etil)-2-/2-(l-imidazolil)etil-tio/-peném-3-karbonsav. A) 0,5 g allil-(5R,6S,8R)-6-(l-hidroxi-etil)-2-merkapto-peném-3-karboxilát és allil-(5R,6S,8R)-6-(lhidroxi-etil)-2-tioxo-peném-3-karboxilát 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához hozzáadunk 0,7 g l-(2-bróm-etil)-imidazolt majd 2,0 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot és szobahőmérsékleten 3 óra hosszáig keveijük, vagy addig, amíg a vékonyrétegkromatográfia (etil-acetát : tetrahidrofurán * 50 : 50) azt jelzi, hogy nincs jelen kiindulási anyag. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a kapott maradékhoz 10 ml vizet adunk és 2x20 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban olajjá bepároljuk. A nyers olajat oszlopkromatográfiásan (szilikagél, eluálószer 5%-metanolt tartalmazó diklór-metán) tisztítva 100 mg allil-(5R,6S,8R)-6-(l-hidroxi-etil)-2-/2- (1-imidazolil)-etiltio/-peném-3-karboxilátot kapunk. B) Argongáz alatt 100 mg A) pontban előállított allil-észtert adunk 10 ml diklór-metánhoz, majd 25 ml trifenil-foszfint, 45 ml 2-etil-hexánsavat és 10 mg ,'bisz(dibenzilidén-aceton)-palládium(0)/-reagenst. Az elegyet addig hagyjuk állni, amíg a reakció a vékonyrétegkromatogránás vizsgálat (eluálószer 5% metanolt tartalmazó diklór-metán) szerint végbement. A kapott terméket 2x10 ml vízzel extraháljuk, utána a vizes réteget 3x10 ml diklór-metánnal mossuk. A vizes réteg liofilizálásával 73 mg nyers, cím szerinti vegyületet kapunk. A terméket fordított fázisú oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk (25 g szilikagél vízzel eluálva), így 53 mg cím szerinti vegyületet kapunk. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (D20): 9,65 (lH,s); 7,4 (2H,d); 5,3 (lH,s); 4,4 (2H,m); 4,05 (lH,m); 3,7 (lH,d); 3,3 (2H,m); 1,5 (3H,d). 1 .A) példa: (5R,6S,8R)-6-(l-hidroxi-etil)-2-/2-(l-imidazolil-etil-tio/-peném-3-karbonsav. A) 3,0 g allil-(5R,6S,8R)-6-(l-hidroxi-etil)-2-merkapto-peném-3-karboxilát és allil-(5R,6S,8R)-6-(lhidroxi-etil)-2-tioxo-peném-3-karboxilát 30 ml tetrahidrofuránnal és 10 ml vízzel készített oldatához hozzáadjuk 5,12 g l-(2-bróm-etil)-imidazol-hidrobromid (lásd l.A előállítás) 20 ml tetrahidrofuránnal és 20 ml vízzelJcészült oldatát, majd közvetlenül ezután 3 g nátrium-hidrogén-karbonát és 10 ml víz elegyét. Szobahőmérsékleten 2,5 óra hosszáig keveijük vagy addig amíg a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (30% etilacetátot tartalmazó diklór-metán) azt jelzi, hogy a reakció befejeződött. A kapott elegyhez 100 ml vizet adunk és 2x100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot az 1. példában leírtak szerint tisztítva allil-(5R,6S,8R)-6-(l-hidroxi-etil)-2-/2-(l -imidazolil)-etiltio/-peném-3-karboxilátot kapunk. B) Az 1. példa B) pontjában leírt eljárást követve a cím szerinti vegyületet kapjuk. 2. példa: (5R,6S,8R>6-(l-hidroxi-etil>2-/2-(l,2,4-lH-triazol-1 -il)-e til tio /- pe né m- 3- karbonsav. A) Az l.A) példa A) pontjának első bekezdése szerint járunk el, de az l-(2-bróm-etil)-imidazol-hidrobromid só helyett l-(2-bróm-etil)-l ,2,4-1 H-triazolhidrobromid sót (2. előállítás) használunk. Utána fonó etil-acetátban felszuszpendáljuk, lehűtjük és szűrjük, így alkl-(5R,6S,8R)-6-(l-hidroxi' etil )-2-/2-(l ,2,4-1 H-triazol-l-il)-e til tio/-peném-3-karboxilátot kapunk. A magmágneses rezonanciaspektrum (90 MHz, CD3CN) adatai: 8,22 (lH,s); 7,92 (lH,s); 6,3-5,6 (Ilim); 5,69 (lH,d), J=l,5 Hz); 5,65-5,08 (2H,m); 4,8-4,6 (2H,m); 4,5-4,4 (2H,m); 4,3-3,9 (lH,m); 3,78 (1H, dd, J= 1,5 Hz; 6 Hz); 3,6-3,2 (2Hjn); 1,23 (3H,d,J=6 Hz). 194.247 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 S
