194247. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(heteroaril-alkiltio)- 6-(hidroxi-alkil)-peném-származékok előállítására
1 194.247 2 alakítható, például mezil-kloriddal reagáltatva mezilezhető, amint azt előbb az R” csoport esetében említettük, vagy valamilyen hidrogén-halogeniddel végzett reakcióval halogeniddé alakítható át. A (IXa), (IXb) általános képletü vegyületek tautomer elegye a 83111615.7 sz. nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben közölt módszerekkel állítható elő. Az alábbiakban egy olyan alkalmas eljárás leírását adjuk meg, amelyben egyszerűség kedvéért 5R,6S, 8R sztereokémiájű és 6<1-hidroxi-e til)-szubsztituenst tartalmazó vegyületek keletkeznek. A szakterületen járatos embernek azonban nyilánvaló lesz, hogy más sztereokonfigurációjú és a 6-helyzetben más (hidroxiaM)-szubsztituenseket valamint az allilcsoporttól eltérő más karboxil-szubsztituenseket tartalmazó vegyületek is előállíthatok ugyanennek a módszernek a használatával. Ez az eljárás előnyös formában a következőkből áll: a) Egy (XX) általános képletű azetidinon — amely képletben R3 jelentése valamilyen kén-védőcsoport, például trifenil-metil-csoport -reagáltatása egy (XXI) általános képletű - amely képletben W jelentése valamilyen kilépő csoport, például jódatom vagy brómatom - aszubsztituáltalkil-acetáttal egy (XXII) általános képletű vegyül étté. Ez a reakció 15—30°C-on végezhető valamilyen savmegkötőszer jelenlétében. A reakciót előnyösen acetonitrilben hajtjuk végre savmegkötőszerként cézium-karbonátot vagy valamilyen tetralkil-ammónium -hidroxidot használva. , b) A (XXII) általános képletű vegyület reagáltatása sztöchiometrikus feleslegű elemi cinkkel valamilyen alkalmas szerves oldószerrel, például tetrahidrofuránnal készített sósavoldatban 15-25öC-on a (XXIII) általános képletű vegyületté. c) Az 5-helyzetben lévő hidroxilcsoport védése trimetü-szililcsoporttal a (XXIII) általános képletű vegyület bisz(trimetil-szilil)-acetamiddal való reagáltatásával; a reakciót alkalmasan valamilyen oldószerben, például dimetil-formamidban hajtjuk végre 0-30°C-on. d) A keletkezett védett vegyület reagáltatása egy (XXIV) általános képletű tiokarbonil-vegyülettel — amely képletben Y jelentése valamilyen kilépő csoport (leaving group), például halogénatom, naftüoxi- vagy imidazolil-csoport — általában ugyanabból az oldószerben, mint az előző reakciólépésben, 10°C-tól 45 C-ig terjedő hőmérséklettartományban a (XXV) általános képletű vegyületté - amely képletben P, jelentése trimetil-szililcsoport, és Y jelentése az előbb megadottakkal azonos. e) A (XXV) általános képletű vegyület reagáltatása ekvimoláris mennyiségű erős bázissal, például litiumdiizopropil-amiddal (IXa, (IXb) általános képletű tautomer vegyületek elegyévé. A reakciót általában valamilyen vízmentes inert szerves oldószerben, például tetrahidrofurában végezzük, a (XXV) általános jcépletű vegyületnek az oldószerrel készített oldatához adagolva a bázist. A reakcióhőméiséklet —50°C- tól -100°C-ig terjedő tartományba esik és a reakció átlalában 5 perctől 24 óráig terjedő időtt alatt megy végbe teljesen. 5R,6S,8R-6-(l-hidroxi-etil)-2-/2-(l-imidazolil)-etiltio/-peném-3-karbonsav, 5 R,6S,8R-6-( 1 -hidroxi-e til)-2-/2-(l ^2,4-1 H-triazol- 1 -il)-e tiltiofpeném-3-kaibonsav-nátriumsó, 5R,6S,8R-6-(l-hidroxi-etil)-2-/2-(l ,2,3-triázol-l-il)etiltiofpeném-3-kar bonsav, 5ft,6S,8R-6-(l-hidroxi-etil)-2-/2-(2-metil-5-nitro-imidazol-l-il)-etiltio/-peném-3-karbonsav, 5R,6S,8 R-6-( 1 -hidroxi-e til>2-/2-(l -tetrazolil)-e tütio/-peném-3-kaibonsav, 5R,6S,8R-6-(l-hidroxi-etil)-2-/2-(2-tetrazolil)-etiltio/-peném-3-kar bonsav, 5R,6S,5R-6-(l-hidoxi-etil)-2-/2-(l-imidazolil)-l(R,S)-metil-etiltio/-peném-3-kar bonsav. 1. előállítás 1 -(2- bró m-e til)-i mid az ol: A) 10 g imidazolt és 20 g etilén-karbonátot oldunk 20 ml toluolban, visszafolyató hűtő alatt 5 óra hoszszáig forraljuk, lehűtjük és a felső réteget eltávolítjuk. Az alsó réteghez hűtés közben 15 ml tömény sósavoldatot adunk, majd a fölösleges etilén-karbonátot kloroformmal extraháljuk. Kálium-karbonát hozzáadásával meglúgosítjuk, 5x50 ml kloroformmal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban le desztilláljuk. A maradékot csökkentett nyomáson desztillálva I-(2-hidroxi-etü)-imidazolt kapunk, amelynek olvadáspontja 134—136°C(0,5 mmHg (66 Pa). B) 1,1 g H2-hidoxi-etil)-imidazolt oldunk 10 ml kloroformban. Jeges fürdőben lehűtjük, hozzáadunk 2,28 g tionil-bromid 5 ml kloroformmal készített oldatát és 30 percig keverjük. Utána szobahőmérsékleten még egy órát keverjük, majd a kapott elegyet 15 ml hideg vízbe öntjük és nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük. A kloroformos réteget elválasztjuk és eltesszük; a vizes réteget 15 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatokat egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószer ledesztillálása után l-(2-bróm-etil)-imidazolt kapunk. 1. A/előállítás. 1 -(2- bró m-e til)-imidazol-hidrobromid s ó : 5,2 g l-(2-hidroxi-etil)-imidazolt (1. előállítás, A. reakciólépés) oldunk 25 ml diklór-metánban. Jeges fürdőben lehűtjük, hozzáadjuk 3,85 ml tionil-bromid 10 ml diklór-metánnal készített oldatát és 1 órahoszszáig keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a kapott maradékot további tiszítás nélkül felhasználjuk. ' 2. előállítás. 1 -(2-bróm-e til)-1,2,4-tri az ol-hidrobromid-s ó : A) 3,2 g kálium-terc-butanolátot oldunk 40 ml metanolban, hozzáadunk 2,0 g 1,2,4-triazolt és 3,6 g 2- bróm-etanolt, majd éjszakán keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot etü-acetátban oldjuk és oszlbpkromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél; elució : diklór-metán, 10%-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metán gradiens). A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján polárosabb terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószer csökkentett nyomáson védett ledesztillálása után l-(2-hidoxl-etil)-l ,2,4-triazolt kapunk. B) Az A) pont szerint előállított 600 mg terméket és 1,1 g tionü-bromidot 6 ml kloroformban nitrogéngáz atmoszférában 1,5 óra hosszáig keverünk. Az ol5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
