194247. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(heteroaril-alkiltio)- 6-(hidroxi-alkil)-peném-származékok előállítására
1 194.247 2 ziiokban. Az adagot rendszerint szokásos mennyiségeket, például 125, 250 vagy 500 mg hatóanyagot valamilyen alkalmas, fiziológiásán elfogadható hordozóval vagy hígítóval kombinálva tartalmazó dózisegységekben adják be. A jelen találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat vagy észtereiket úgy állíthatjuk elő, hogy a (IXa) és (IXb) általános képletű vegyületek egyensúlyi elegyét - ahol G jelentése az előbb megadottakkal azonos — a (d) általános képletű csoport (X) általános képletű vegyülettel való bevitelével (I) általános képletű vegyületté alakítjuk át. Az eljárásban szükség esetén vagy adott esetben bármely funkciós csoport védve lehet és az eljárás valamelyik kívánt sztereoizomer elkülönítése előtt vagy után a védőcsoportok eltávolítása követi és a kapott (I) általános képletű peném-származékot szabad savként, gyógyszerészetileg elfogadható sóként vagy gyógyszerészetileg elfogadható észterként különítjük el. A (IXa) és (IXb) általános képletű tautomerelegy (I) általános képletű vegyületté való átalakítását a 83111615,7 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben leírt eljárás alkalmazásával hajtjuk végre, azaz egy (X) általános képletű vegyülettel — a képletben Q és R1 jelentése az előbb megadottakkal azonos;és Z1 jelentése a rekció körülmények között kilépő valamilyen csoport (leaving group), például aktivált hidroxilcsoport, halogénatom, metánszulfonil-, trifenil-foszfóniumoxi- vagy trifluor-metán sz ulfon il-csoport ; ahol alkalmas halogénatomok a klóratom, brómatom és ajódatom—való reagáltatással. A reakciót előnyösen valamilyen szerves oldószerben, például tetrahidrofurában, inert atmoszférában, rendszerint -5°C és 30°C közötti hőmérsékleten hajtunk végre. A reakciót általában valamilyen bázis vagy savmegkötőszer, például valamilyen szervetlen karbonát jelenlétében végezzük és a reakció általában 1—3 órán belül végbemegy. A találmány szerinti eljárásban általában a (IXa) és (IXb) általános képletű vegyületek karboxilcsoportját védeni kell. így például az alkilezési reakció az illető (I) általános képletű vegyület karboxil-védett származékát eredményezi, amelynek védőcsoportját ezt követően eltávolítjuk. Az említett vegyületek azetidinon gyűrűjének 3-helyzetéhez kapcsolódó hidroxi-alkilcsoport hidroxilcsoportja szintén védve lehet. A jelen találmány szerinti eljárásban használható hidroxil-védőcsoportok olyan csoportok, amelyeket a jíiaktám szakterületen ilyen célra használnak és amelyek könnyen eltávolíthatók elemi cinket alkalmazó eljárásoÚcal vagy egyéb más szokásos eljárásokkal. Előnyös hidroxil-védőcsoportok a (triklór-etoxi)karbonil-, dimetil-tributil-szilil-, (trimetil-szililoxi)karbonil- és trimetil-szilil-csoportok; a trimetü-szilücsoport különösen előnyös védőcsoport és enyhe vizes savas kezeléssel, például vizes ecetsavval eltávolítható. Alkalmas karboxil-védőcsoportok a peném-szakterületen szokásosan használt ilyen csoportok, amelyek szokásos körülmények között a peném-molekulán jelenlévő más funkciós csoportokkal való reakció nél- Kül eltávolíthatók, például allü-, p-nitrobenzil- és triklór-etil-csoportok. Az előnyös karboxil-védőcsoport az allilcsoport. A védőcsoportnak valamely védett karboxilcso-Srtról való eltávolítása a védőcsoport fajtájának megélőén megválasztott szokásos eljárásokkal hajtható végre. Az előnyös védőcsoport, az allücsoport eltávolítása esetében ez általában katalitikus körillmények között valamilyen bázis jelenlétében hajtható végre, előnyösen a mi 0013663 sz. nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésünkben leírt eljárások alkalmazásával. így egy allilcsoport előnyösen valamilyen alkalmas aprotikus oldószer, például tetrahidrofürán, dietil-éter vagy diklór-metán alkalmazásával, valamilyen alkálifém-alkil-karboxiláttal, előnyösen kálium- vagy nátrium-2-etil-hexanoáttal távolítható el (így közvetlenül az alkálífém-penémsót, előnyösen a nátrium- vagy kálium-penémsót kapjuk) vagy valamilyen karbonsavval, előnyösen 2-etil-hexánsawal (így a peném szabad sav származékát kapjuk) és valamilyen palládiumvegyület és trifenil-foszfin elegyével, mint katalizátorral. Ha a termék valamilyen ikerion (zwitterion), az allilcsoport eltávolításához csak a katalizátor kell és valamilyen enyhe nukleofil ágens (például víz vagy alkohol). Az előbbi sók előállítása béta-laktámok, például penicillinek, ceflaosporinok és penémek sóinak képzésére szolgáló szokásos eljárások szerint hajtható végre. Sók képezhetők egy allilcsoport előbbiek szerint végzett eltávolításává^ vagy például a szabad sav fémvegyöletekkel, így alkalmas karbonsavak alkálifémsóival vagy ammóniával vagy valamilyen alkalmas szerves aminnal való reagáltatásával, amikor előnyösen a sóképző ágensek sztöchiometrikus mennyiségeit vagy csak kis feleslegeit használjuk. A sók a szokásos módon alakíthatók át a szabad karboxil vegyü letekké. A vegyületek előálb'thatók racém keverékekként például egy 5R,6S,8R vegyület enantiomerével (tükörképével), azaz egy 5S,6R,8S vegyülettel egyenlő mennyiségben keletkezik, ha a kiindulási vegyület racém keverék. A két enantiomer kívánt esetben szokásos módszerekkel szétválasztható, például optikailag aktív sóformák, így az optikailag aktív aminovegyületekkel, például (—)-brucinnal vagy (♦)- és (—)efedrinnel képzett sók frakcionált kristályosításával. Hasonlóképpen a vegyületek optikailag aktív formában is előállíthatók, ha a reakcióeljárásokban optikailag aktív kiindulási anyagot használunk. Az előbb leírt eljárásokhoz szükséges kiindulási anyagok vagy a szakterületen ismertek, vagy standard módszerekkel előállíthatók. A (X) általános képletű vegyületek - amelyek képletében R1 jelentése cianocsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált rövidszénláncú alkiléncsoport - a (XIV) általános képletű vegyületekből - amelyek képletében R” jelentése hidoxi-(rövidszénláncú alkil)-csoport, n és Q jelentése az előbb mejpdottakkal azonos, és L jelentése valamilyen hidroxil-védő csoport — állíthatók elő. Az R” csoport hidroxilcsoportját mezilezzük, például mezil-kloriddal vízmentes piridinben szobahőmérsékleten végzett reakcióval és a mezil-csoportot azután cianocsoportot vagy halogénatomot tartalmazó valamilyen megfelelő reagenssel, például nátriumcianiddal vagy hidrogén-fluoriddal végzett reakcióval cseréljük le. A védett oxigénatom védő csoportja eltávolítható és lecserélhető vagy a megfelelő Z csoporttá 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
