194247. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(heteroaril-alkiltio)- 6-(hidroxi-alkil)-peném-származékok előállítására
1 194.247 2 A jelen találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új 2-(heteroaril-alkiltio)-6-(hidroxi-alkil)-peném-származékok — a képletben G jelentése 1-4 szénatomos hidroxi-alkilcsoport, Q jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben X jelentése (b) általános képletű csoport, vagy nitrogénatom, azzal a fenntartással, hogy legalább egy X (b) általános képletű csoportot és egy X nitrogénatomot jelent, mindegyik R jelentése hidrogénatom vagy egy R 1-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos hidroxi-alkil-, adott esetben tritilcsoporttal védett 1—4 szénatomos amino-alkil- vagy nitrocsoport és a többi R hidrogénatom, R1 jelentése adott esetben hidroxil- vagy aminocsoporttal szubsztituált, 1—5 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoport — és gyógyszerészetileg elfogadható sóik és észtereik racém vagy optikailag aktív formában való előállítására, valamint hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Bőnyös (I) általános képletű vegyiiletek azok, amelyek képletében Q jelentése szubsztituálatlan vagy szubsztituált pirrolil-, imidazolil-, pirazolil-, 1,2,4-triazol-l-il, -l,24-triazol-4-il, 1,2,3-triazol-2-il-, 1,2,3-triazol-l-il- és 1,2,3,4-tetrazo-l-il-csoport. Legelőnyösebbek az olyan (I) általános képletű csoportok, amelyek képletében a Q csoport jelentése imidazolil- vagy triazolü-csoport. R jelentése előnyösen alkil- vagy hidroxi-alkil csoport. Bőnyös (I) általános képletű vegyületek azok is, amelyek képletében R1 2—4 szénatomos, elsősorban 2 szénatomos alkiléncsoport. G jelentése előnyösen 1-hidroxi-etilcsoport. Peném-származékokat ismertetnek a 2210, 3960 és 13662 számú európai szabadalmi leírások. A jelen találmány szerinti vegyületek több aszimmetriás szénatomot tartalmaznak. Ilyenek a (II) általános képlettel ábrázolt szerkezeti részben az 5-ös és 6-os szénatomok és esetleg a 2’—5’ helyzetű szénatomok. Olyan esetben, ha G jelentése hidroxi-metilcsoporttól eltérő jelentésű hidroxi-(rövidszénláncú alkil)csoport, akkor az a szénatom is aszimmetriás lehet, amelyhez a hidroxil csoport kapcsolódik. Ha G jelentése 1-hidroxi-etilcsoport, akkor a találmány szerinti vegyületek az emlitett királis szénatomokon előnyösen 5R,6S,8R vagy 5R,6R,8S sztereokémiájúak. A jelen találrpány szerinti ilyen vegyületekre az előnyös abszolút sztereokémia ezekben a helyzetekben 5R,6S,8R. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 elágazó szénláncú vagy szubsztituált, aszimme triás szénatomo(ka)t tartalmaznak a (II) általános képletű szerkezeti részben 2’-5’ helyzetekben. A jelen találmány körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületek sztereospecifikus formái, valamint ezen sztereoizomerek keverékei is. Az itt használt értelemben a „gyógyszerészetileg elfogadható sók” kifejezés előnyösen alkálifémsókat például nátrium- és káliumsókat, alkáliföldfémsókat, például kalcium-, magnézium- és alumíniumsókat, számos különböző alkalmas szerves aminnal, így alifás, dkloalifás, cikloalifás-alifás vagy aralifás primer, szekunder vagy tercier mono-, di- vagy poliaminnal vagy heterociklusos bázisokkal képzett ammóniumsókat, például trietil-aminból, 2-hidroxi-etil-aminból, di(2-hidroxi-etil)-aminból, tri(2-hidroxi-etil)-aminból, 4- amino-benzoesav-/2-(dietil-amino)-etil/-észterből, 1- etil-piperidinből, diciklohexil-aminból, NJí’-dibenziletilén-diaminbói, piridinből, kollidinből, kinolinból, Erokainból, dibenzil-aminból, 1-efenaminból és N-alil-piperidinből levezethető sókat; vagy ásványi savakból, ágy- sósavból, hidrogén-bromidból, hidrogén-jodidból, foszfoisavból vagy kénsavból képződő savaddíciós sókat, vagy szerves karbonsavakból vagy szülfonsavakból, így trifluor-ecetsavból, p-toluolszulfonsavból, maleinsavból, ecetsavból, citromsavból, oxálsavból, borostyánkősavból, benzoesavból, borkősavból, fumársavból, mandulsavból, aszkorbinsavból és almasavból képződő savaddíciós sókat jelent. A jelen találmány szerinti olyan vegyületek, amelyek 3-helyzetű karboxilcsoportot és valamilyen bázikus csoportot (amely lehet aminocsoport) vagy Q csőf)ortot (különösen két nitrogén atomot tartalmazó vaamilyen Q csoportot) tartalmaznak, belső sót, azaz valamilyen kettősiont (zwitterion) képezhetnek. Standardizált mikrobiológiai meghatározási módszerekkel vizsgálva a jelen találmány szerinti vegyületek 0,01-től 1,0 mikrogram/ml-ig terjedő mennyiségben hatásosak Gram-pozitív szervezetek, pádául Staphylococcus epidermis és Bacillus subtilis, valamint Gram-negatív szervezetek, például E.coli és Salmonella ellen. Hatást mutatnak továbbá olyan szervezetek ellen, amelyek béta-laktamázokat, például penicillinázt és cefalosporinázt termelnek, ami jelzi ezen enzimekkel szembeni stabilitásukat. Például az 5R,6S,8R-6-(l-hidroxi-etü)-2-/2-(l-imidazolil)-etiltio/-peném-3-karbonsav 0,250 mikrogram /ml koncentárcióban hatásos Enterobacter 72012502 ellen. Ha E.coli 74081501 TEM-1 (egy béta-laktamázt termelő szervezet) ellen vizsgáljuk, a vegyület 0,031 mikrogramm/ml koncentrációban fejt ki hatást. Hatvan szervezet ellen vizsgálva Gram-negatív szervezetekkel szemben az átlagos koncentráció 0,135 mikrogramm/ml és Gram-pozitív szervezetekkel szemben 0,061 mikrogramm/ml. A jelen találmány szerinti vegyületeknek és metaboütjaiknak legfeljebb enyhén kellemetlen szaguk van vagy szagtalanok. A jelen találmány szerinti vegyüleket antibakteriális szerekként szokás szerint formázzuk szájon át, parenterális, helyi és transzdermális használatra. így a jelen találmány oltalmi körébe tartoznak a jelen találmány szerinti vegyületeket valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval készített keverékben tartalmazó gyógyszericészítmények. Az előbb készítményekben a jelen találmány szerinti vegyületek egyedüli antibakteriális hatású szerekként vagy más antibakteriális szerekkel és/vagy enzim inhibitorokkal kombinálva használhatók. Szájon át való beadásra a jelen találmány szerinti vegyületeket jellemzően tabletták, kapszulák, elixirek vagy hasonlók alakjában formázzák. Parenterális beadás céljára oldatokká vagy szuszpenziókká formázhatók. A jelen találmány szerinti valamely vegyület azon adagja, amelyet beadnak, a kezelőorvos megítélésétől függ, figyelembe véve számos faktort, például a kezelendő egyén korát és súlyát, a beadás módját és a megelőzendő vagy csökkentendő bakteriális fertőzés típusát és súlyosságát és az illető beadandó készítmény hatásosságát. A beadandó napi dózis a körülbelül 1-től 250 mg/kg-ig és előnyösen a körülbelül 5-től 20 mg/kg-ig teijedő tartományban van megosztott dó-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
