194246. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirazolo-benzoxazin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.246 2 b) Enolázteszt Hiányt szenvedő agyi neuronsejtek enolázt termelnek. A tesztet olyan patkányokon végeztük, amelyeknek az agyat ellátó artériáit lekötöttük. A 3. példa termékét intraperitoneálisan adagoltuk és ez 0,1 mg/ kg dózisnál megszünteti az enoláztermelést. Ebből feltételezhető, hogy megvédi az agyi sejteket a helyi vértelenséggel szemben. 6. Akut toxicitás vizsgálata Az LDp letális dózist mértük a 3. példa terméke esetén, orális adagolásnál, egereken. LD0 az a maximális dózis, amely nem okoz elhullást 8 napon belül. A vizsgálat szerint a 3. példa szerinti termék LD0 értéke 200 mg/kg vagy annál nagyobb. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű pirazolo-benzoxazin-származékok és savaddíciós sóik előállítására — a képletben R jelentése hidrogénatom, 1—5 szénatomos alkilvagy fenü-(l—4 szénatomos alkil)-csoport X jelentése hidrogénatom vagy egy -CH2-S—Alk általános képletű csoport, amelyben Alk jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport—, azzal jellemezve, hogy a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X jelentése hidrogénatom, első lépésben egy (II) általános képletű keton enolátját - ahol R’ jelentése megegyezik R hirogéntől eltérő jelentésével — egy (III) általános képletű alkil-formiát-* tál kondenzáljuk — ahol Alk jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport —, vagy egy (II) általános képletű ketont dimetil-formamid-dimetil-acetállal kondenzáljuk majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet — ahol R’ jelentése a fenti - hidrazinnal reagáltatjuk, a kapott (Ia) általános képletű vegyületet - ahol R’jelentése a fenti — vagy izoláljuk, vagy kívánt esetben sóvá alakítjuk, vagy abban az esetben, ha R’ jelentése fenil-(l—4 szématomos alkil)-csoport, katalitikusán hidrogénezzük és a kapott (In) általános képletű vegyületet vagy izoláljuk, vagy Javán t esetben sóvá alakítjuk, vagy egy (V) általános képletű halogeniddel reagáltatjuk — ahol Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, R” jelentése megegyezik R hidrogéntől és metil csoporttól eltérő jelentéssel—, és a kapott (Iq) általános képletű vegyületet — ahol R” jelentése a fenti — izoláljuk vagy kívánt esetbensóvá alakítjuk. b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X jelentése—CH2-S-Alk általános képletű csoport egy (IF) általános képlett ketont — ahol R’ jelentése az a) eljárásnál megadott és Alkt jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport — dimetil-formamid-dimetü-acetállal, majd hidrazinnal reagáltatunk és alkoholizisnek vetjük alá, a kapott (XIV) általános képletű vegyületet - ahol R’ jelentése a fenti Alk2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport — abban az esetben, ha R’ jelentése fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, katalitikusán hidrogénezzük, a kapott (XV) általános képletű vegyületet — ahol Alk2 jelentése a fenti - kívánt esetben egy (V) általános képletű halogeniddel reagáltatjuk - ahol Hal és R” jelentése a a) eljárás szerinti -, az így kapott (XVI) általános képletű vegyületet - ahol R” és Alk2 jelentése a fenti —, illetve a (XV) vagy (XIV) általános képletű vegyületeket redukáljuk, a kapott (XVII) általános képletű vegyületet — ahol R jelentése a tárgyi kör szerinti — metil- vagy paratolul-szulfonil-kloriddal reagáltatjuk, a kapott (XVIII) általános képletű vegyületet — ahol R jelentése a fenti és Z jelentése metil- vagy paratolilcsoport alkil-merkaptánnal reagáltatjuk, a kapott (Ij)) általános képletű vegyületet - ahol Alk és R jelentése a fenti - izoláljuk és kívánt esetben sóvá ala- Idtjuk. (Elsőbbsége: 1986.02.28.) 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás olyan (I) általános képletű pirazolo-benzoxazin-származékok és savaddíciós sóik előállítására, ahol a képletben R jelentése hidrogénatom, 1—5 szénatomos alkü- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport és X jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű keton enolátját — ahol R’ jelentése az I. igénypont szerinti — egy (III) általános képletű állói-formiáttal kondenzáljuk - ahol Alk jelentése az 1. igénypont szerinti —, a kapott (IV) általános képletű vegyületet - ahol R’ jelentése a fenti — hidrazinnal reagáltatjuk, a kapott (1^) általános képletű vegyüle- 1 et — ahol R' jelentése a fenti - vagy izoláljuk, vagy kívánt esetben sóvá alakítjuk, vagy abban az esetben, ha R’ jelentése fenil-(l—4 szénatomos aM)-csoport, katalitikusán hidrogénezzük és a kapott (lg) általános képletű vegyületet vagy izoláljuk, vagy kívánt esetben sóvá alakítjuk, vagy egy (V) általános képletű halogeniddel reagáltatjuk — ahol Hal és R” jelentése az 1. igénypont szerinti - a kapott (Iç) általános képletű vegyületet - ahol R” jelentése a fenti — vagy izoláljuk, vagy kívánt esetben sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1985.03.01. ) 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkil-formiátként etil-formiátot, hidrazint, hidrazin-hidrát formájában, hidrogénező katalizátorként palládiumot és (V) általános képletű halogenidként jodidot használunk. (Elsőbbsége: 1985.03. 01.) 4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű keton és a dimetil-formamid-dimetil-acetál reakcióját 80°C és S30°C közötti forráspontú oldószerben forrásponton hajtjuk végre, majd a kapott vegyületet hidrazinnal reagáltatjuk és a kapott (I a) általános képletű vegyületet kívánt esetben továbbkezeljük. (Elsőbbsége: 1985.03.01. ) 5. A 2. igénypont szerinti eljárás 4aSR,transz-5- propil-2,4,4a,5,6,7,8a,9-oktahidro-pirazolo /4,3-g/-l,4 -benzoxazin, valamint savaddíciós sójá előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kündulási termékeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1985.03.01.) 6. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás azzal jellemezve, hogy a (II’) általános képletű ketont — ahol R’ és Alkj jelentése az 1. igénypont szerinti — dimetíl-formamid-dimetil-acetállal, majd hidrazinnal reagáltatjuk, és alkoholizisnek vetjük alá, a kapott (XIV) általános képletű vegyületet — ahol R’ és Alk2 jelenrése az 1. igénypont szerinti — abban az esetben, ha R’jelentése fenil-( 1 —4 szénatomos alkil)-csoport, katalitikusán hidrogénezzük, a kapott (XV) általános képletű vegyületet — ahol Alk2 jelentése a fenti — (V) általános képletű halogeniddel reagáltatjuk — ahol Hal és R” jelentése az 1. igénypont szerinti — , és a kapott (XVI) általános képletű vegyületet — ahol Alk2 és R” jelentése a fenti—, illetve a (XIV) vagy (XV) általános képletű vegyületet hidrogénezzük, a kapott (XVII) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése a fenti 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
