194246. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirazolo-benzoxazin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.246 2 sóit szervetlen vagy szerves savak segítségével készíthetjük el. A sókat a megfelelő bázis elkülönítése nélkül is előállíthatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, különösen jelentős a dopaminerg-agonista, hipotenzív és anti-hipertenzív hatásuk. Ezen kívül antianoxikus tulajdonságokkal is rendelkeznek. Az említett tulajdonságokat a kísérleti részben mutatjuk be. A találmány szerinti eljárással előállított pirazolobenzoxazinok és farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóik tehát gyógyszerkészítmények hatóanyagaként alkalmazhatók. A találmány az említett gyógyszerkészítmények előállítására is kiterjed. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények közül előnyösek azok, amelyek olyan (I) általános képletű pirazolo-benzoxazin-származékokat vagy ezek savaddíciós sóit tartalmazzák, amelyben R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szén atomos alkilcsoport. Különösen előnyösek azok a gyógy szerkészítmények,amelyek /4aSR-transz/-5-propil-2,4,4a,5,6,7,8a,9- oktahidro-pirazolo/4,3-g/-l,4-benzoxazint vagy farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazzák. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények extrapiramidális eredetű ideggyógyászati tünetek kezelésére, például Parkinson-kór és agyvelőgyulladás utáni Parldnson-tünetek kezelésére alkalmasak. Használhatók továbbá veleszületett artériás magasvémyomás, 50 év körüli magasvérnyomás, menopauza, diabetes, elhízottság és vérbőség, valamint idős kori artériás magas vérnyomás kezelésére, arterioszklerozis és vese-eredetű magas vérnyomás kezelésére. Használhatók továbbá az agyi öregedés és az agyi hipoxiával kapcsolatos megnyilvánulások kezelésére is. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények szokásos adagja függ az alkalmazott hatóanyagtól, a kezelendő személytől és annak tüneteitől, naponta például 1-200 mg lehet. Ember esetén orálisan alkalmazva például a 3. példa szerinti vegyület napi adagja 1—100 mg, agyi öregedés esetén, vagy testsúlykilogrammonként 0,015-1,5 mg. A találmány szerinti eljárással előállított, (I) általános képletű vegyü letet, vagy forrnakológiaüag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítményeket emészthető vagy parenterális úton beadható formában készíthetjük el. Az ilyen gyógyszerkészítmények lehetnek például szilárdak vagy folyékonyak, a humán gyógyászatban szokásos formáknak megfelelően, például sima vagy cukorral bevont tabletták, kapszulák, granulátumok, kúpok, injektálható készítmények, amelyeket a szokásos módon készíthetünk el. A hatóanyagokat a szokásos farmakológiai hordozóanyagokkal keverjük. Hordozóanyagként használhatunk például talkumot, gumiarábikumot, laktózt, keményítőt, magnéziumsztearátot, kakaóvajat, vizes vagy nemvizes hordozóanyagot, állati vagy növényi eredetű zsiradékot, paraffinszármazékokat, glikolokat, különböző nedvesítő-, diszpergáló- vagy emulgeálószereket, valamint konzerválószereket. A találmány szerinti eljárás lehetővé tesz egy új intermedier, a (IV) általános képletű vegyületek előállítását, amelyekben R’jelentése a fenti. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük. 1. példa 4aSR,transz-2,4,4a,5,6,7,8a,9-oktahidro-5-(femlmetil)-pirazolo/4,3-g/-l ,4-benzoxazin A lépés: 4aSR-transz-6-hidroximetilén-oktihidro-4- (fenil-metil)-7H-1,4-benzoxazin-7-on 1,42 g 50%-os nátrium-hidrid 50 ml éterrel készült oldatát inert atmoszférában 4,6 mletil-formiátés0,2 ml etanoüal keverjük, 30 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 3,5 g 4aSR,transz-oktahidro-4-fenilmetil-7H-l,4-benzoxazin-7-on 40 ml éterrel készült oldatát, az elegyet másfél óra hosszat keverjük, majd jeget adunk hozzá és vizes 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk, a vizes és szerves oldószeres fázist dekán tálassal elválasztjuk, a vizes fázis pH-ját 2 n nátrium-hidroxiddal 5-re ál ltjuk. Az oldatot metilén-kiőriddal extraháljuk, vízzel mossuk, megszárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és így 3,6 g terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk benzol és etilacetát 7:3 térfogatarányú elegyével eluálva és így 2,7 g nagyobb arányban képződő izomert kapunk sárga olaj formájában. UV-spektrum (etanol) móltömeg 273,31 max. 278 nm Ej = 298 E= 8100 inflexió 311 nm Ej = 111 infelxió 342 nm Ei =29. NMR-spektrum CDCl3-ban 250 MHz-nél (ppm) csúcs 14,3 -OH hidrogénje i 8,70 6-helyzetű = CH H-ja I csúcsok 2,45 és 2,75 8-helyzetű = CH H-ja 1 csúcs 3,55 8a-helyzetű= CH H-ja I csúcsok 3,67 és 3,80 2-helyzetű = CH H-ja csúcsok 7,2 — 7,35 fenil H-ja csúcsok 3,16 és 4,15 a-H a fenilhez csúcsok 2,2 - 3,0 más hidrogének. B lépés: 4aSR,transz-2,4,4a,5,6,7,8a,9-iktahidro-5-(fenil- metil)-pirazolo/4,3-g/-l ,4-benzoxazin Az A lépésben kapott termék 2,85 g-ját 25 ml etanolban inert atmoszférában 2 óra hosszat keverjük 1 ml hidrazin-hidráttal, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, szilikagélen kromatografálva tisztítjuk (eluálószer metilén-klorid és metanol 97:3 arányú elegye), és így 2,2 g terméket kapunk, óp.: 145°C acetonból átkristályosítva. Elemanalizis a C^fy 9N30 képletre (M:269,33): C (%) H (%) N (%) Számított: 71,35 7,11 15,60 Talált: 71,1 7,2 15,3 2. példa 4aSR,transz-2,4,4a,5,6,7,8a,9-oktahidro-pirazolo|4,3-g/-1,4-benzoxazin és metánszulfonátja Az 1. példában kapott termék 3,4 g-ját 100 ml metanolban 941 mg 9,6%-os szénhordozós palládium jelenlétében telítettségig hidrogénezzük, leszűrjük, etanollal kirázzuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, így 2,13 g terméket kapunk, bázis formájában, op.: körülbelül 214°C. Metán-szulfonát előállítása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
