194246. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirazolo-benzoxazin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.246 2 720 mg fenti bázist feloldunk 10 ml metanolban, hozzáadunk 0,26 ml metán-szulfonsavat és hagyjuk kristályosodni, majd leszűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, így 776 mg terméket kapunk. Op.: körülbelül 262°C. Ipemanalizis a CjoHj 6N304S képletre (M:275,328): C(%) H(%) N (%) S(%) Számított: 43,62 6,22 15,26 11,64 Talált: 43,7 6,3 15,3 11,6 3. példa 4aSR,transz-5-propil-2,4,4a,5,6,7,8a,9-oktahidropirazolo-/4,3-g/-l,4-benzoxazin és oxalátja A 2. példa szerint előállított 1,14 g termék 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 2 óra hosszat 60° C-on 0,63 ml propil-jodiddal keverjük 1,06 g káliumkarbonát jelenlétében, majd lehűtjük, vizet adunk hozzá, néhányszor extraháljuk metilén-kloriddal, szárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és szilikagélen kromatografáljuk (eluálószer metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegye), és így 1,08 g terméket kapunk. Oxalát előállítása 488 mg oxálsav 5 ml metanollal készült oldatát hozzáadjuk 12 g fenti bázis 10 ml metanollal készült oldatához és kristályosodni hagyjuk, szűrés, metanollal végzett mosás és metanolból végzett átkristályosítás után 1,04 g kívánt terméket kapunk. Op.: kb. 220°C. Elemanalizis a Cj 4H21N305 képletre (M:311,33): C(%) H (%) N (%) Számított: 54,01 6,80 13,49 Talált: 54,1 6,9 13,6. 4aSR,transz-oktahidro-4-(fenil-metil)-7H-1,4-benzoxazin-7-on, az 1. példa kiindulási anyagának előállítása A lépés: (3-ciklohe xén- l-oxi)-dimetil-( 1,1 -dimetiletil)-szilán 10’*g 3-ciklohexén-l-ol 100 ml metilén-kloriddal készült oldatát inert atmoszférában keveijük 12 g 4- (dimetil-amino)-piridin 17 ml trietil-aminnal készült oldatával, 1 óra alatt cseppenként hozzáadunk 15 g szilil-dimetil-(terc-butil)-kloridot és további 1 óra hosszat keveijük. Ezután leszűijük, a szűrletet mossuk 2 n sósavval, majd vízzel, megszárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd szilikagélen kromatografálva tisztítjuk (eluálószer ciklohexán és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegye), így 19,5 g kívánt terméket kapunk. B lépés: dimetil-(l .l-dimetil-etil)-/lSR-(la:,3j3,6a)-oxa - b' ciklo/4,1,0 /h ep tán- 3-il- oxi/-szilá n 17 g, az előbbi lépésben kapott terméket és 10,2 g nátrium-karbonátot 200 ml metilén-kloridban 0 és ♦5 C közötti hőmérsékleten inert atmoszférában keverünk. 20,6 g m-klór-perbenzoesav 80%-os, 200 ml metilén-kloridos oldatát hozzáadjuk cseppenként és 5°C- on 16 óra hosszat keveijük. A képződött csapadékot leszűijük, metilén-kloriddal mossuk, a szűrletet nátrium-tioszulfát-oldattal mossuk, megszárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd szilikagélen kromatografálva tisztítjuk (eluálószer: benzol), az első eluált frakciót felfogjuk, amely a kívánt anti-termék epoxidjának felel meg, 5,8 g kívánt terméket kapunk. C lépés: Dimetil-(l,l-dimetil-etil)-/lRS-(l0i^^,4a)-3- hidroxi-4-/(fenil-metil)-amino/-ciklohexil-oxi/-szilán 7,3 g, B lépésben kapott termék 70 ml metanollal készült oldatát 16 óra hosszat inert atmoszférában, keverés közben 16 ml benzil-aminnal forralunk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és szilikagélen kromatografálva tisztítjuk (eluálószer: benzol és etil-acetát 5:5 térfogatarányú elegye), így 4 g kívánt terméket kapunk a legmozgékonyabb frakcióban. Op.: kb. 65°C, hexánból átkristályosítva. D lépés: dimetil-(l ,l-dimetil-etil)-/lSR-(la3/3,4a:)-3-hidroxi-4-/N-(2-hidroxi-etil)-N-(fenil-metil)-amino/-l-ciklohexil-oxi/-szílán 16 g, a C lépés terméképek 100 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 70°C-on 16 óra hosszat keverünk, inert atmoszférában, 13,1 g kálium-karbonát és 28 ml bróm-etanol elegyével. A reakcióelegyet jégre öntjük, néhányszor extraháljuk, metilén-kloriddal, vízzel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és szilikagélen kromatografálva tisztítjuk (eluálószer: benzol és etil-acetát 5:5 térfogatarányú elegye), így 14,8 g kívánt terméket kapunk. Op.: kb. 88°C, hexánból kristályosítva. E lépés: dimetil-( 1,1 -dimetil-etil)-/4aSr-(4a,7/3,8a/3)oktahidro-4-benzil-2H-l,4-benzoxazin-7-il-oxi/-szilán 18,6 ml trisz(dimetil-amino)-foszfint adunk csépienként, inert atmoszférában kb. —40°C-on, 14,4 g D lépésben előállított termék 250 ml metilén-kloriddal készült oldatához, amely 12,8 g N-klór-diizopropil-amint is tartalmaz. Hagyjuk az elegy hőmérsékletét szobahőmérsékletig emelkedni, vizet adunk az «Jegyhez, néhányszor extraháljuk metilén-kloriddal, megszárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, szilikagélen kromatografálva tisztítjuk (eluálószer: benzol és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegye) így 12,3 g kívánt terméket kapunk. F lépés: 4aSR-(4ao,7j3,8aj3)-oktahidro-4-(fenil-metil)-2.H-1,4-benzoxazin-7-ol 11,9 g, E lépésben kapott termék 100 ml tetrahidlo-furánnal készült oldatát 16 óra hosszat inert atmoszférában keveijük ammónium-tetrabutil-fluorid 66 ml tetrahidrofuránnal készült egy mólos oldatával. Az elegyet vízbe öntjük, néhányszor extraháljuk metilén-kloriddal, csökkentett nyomáson bepároljuk és szilikagélen kromatografálva tisztítjuk (eluálószer: metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegye) így 6,2 g kívánt terméket kapunk. G lépés: 4aSR,transz-oktahidro-4-(fenilJmetil)-7H-l,4- benzoxazin-on 12 ml Heilbron-Jones reagenst (270 gkrómsav-aníúdrid, 230 ml koncentrált kénsav vízzel 1 literre kiegészítve) 0°C-on, keverés közben cseppenként hozzáadunk 6 g, F lépésben előállított termék 60 ml acetonnal készült oldatához és 1,5 óra hosszat keveijük. leget adunk hozzá, 0°C-ra hűtjük, 2 n vizes nátriumhidroxiddal meglúgoatjuk, néhányszor extraháljuk metilén-kloriddal, vízzel mossuk, megszárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és szilikagélen kromatografálva tisztítjuk (eluálószer: metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegye), így 4,14 g kívánt terméket kapunk színtelen olaj formájában. 4. példa 4aRS-(4aa,7a,8aß)-7-(metil-tio-metil)-2,4,4a,5,6,7, 8a,9-oktahidro-5-propil-pirazolo /4,3-g/-l,4-benzoxazin-hidroklorid 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
