194246. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirazolo-benzoxazin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.246 2 hogy egy (VI) általános képletű vegyület hidroxilcsoportját blokkoljuk, így egy (VII) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben B jelentése hidroxil-védőcsoport, a (VII) általános képletű vegyület et egy persavval reagáltatjuk, így a (VIII) általános képletű vegyületet kapjuk, amelyben B jelentése a fenti és a hullámos vonal azt jelöli, hogy a térállás szín vagy anti. Az antiizomert egy R’NH2 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelyben R’jelentése a fenti, így (Xa) és (Xb) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R’ és B jelentése a fenti. A (Xa) izomert elválasztjuk és egy hidroxi-etil-halogeniddel reagáltatjuk, így a (XI) általános képletű vegyületet kapjuk, amelyben B és R’jelentése a fenti, amelyet ciklizálunk és így a (XII) általános képletű vegyületet kapjuk, amelyben B és R’jelentése a fenti. A (XII) általános képletű vegyüietről ahidroxil-védőcsoportot eltávolítjuk és a akpott (XM) általános képletű vegyületet, amelyben R’jelentése a fenti, oxidáljuk és így a (II) általános képletű vegyületet kapjuk. Ahidroxilcsoport szokásos védőcsoportjai például valamely szililcsoport, például dimetil-(terc-butil)-szi- 1Ü-, trimetil-szilil- vagy difenil-metil-szilil-csoport vagy valamely észterképző csoport, például benzoilcsoport. Ezeknek bevitelét előnyösen a megfelelő szilil-halogeniddel dimetil-amino-piridin jelenlétében végezzük, vagy egy benzoil-halogeniddel, kondenzálószer jelenlétében végezzük. Peisavként például perecetsavat vagy pertrifluorecetsavat vagy előnyösen m-klór-perbenzoesavat használunk. A reakciót előnyösen egy bázis, például alkáli-karbonát jelenlétében végezzük. A (VIII) általános képletű peroxid és amin reakcióját előnyösen egy alkanolban, például metanolbanvagy etanolban hajtjuk végre visszafolyatás mellett. Hidroxi-etil-halogenidként például kloridot vagy bromidot vagy előnyösen jodidot alkalmazunk. A reakciót előnyösen egy alkáli-karbonát vagy egy tercieramin jelenlétében végezzük. A (XI) általános képletű vegyület ciklizálását előnyösen a primer hidroxilcsoport aktiválásával végezzük, például N-klór-diizopropil-amin-trisz-dimetil-amino-foszfin-komplex segítségével alacsony hőmérsékleten, például -40°C-on. A hidroxil-védőcsoport eltávolítását a szokásos módszerekkel végezzük, például tetrabutil-amin segítségével vagy egy oldószerben, például benzolban, toluolban vagy xilolban végzett forralással, egy sav, például paratoluol-szulfonsav jelenlétében, vagy xilÚéter esetén ecetsav, tetrahidrofurán és víz elegyének segítségével. Benzoát esetén a műveletet egy alkáli-hidroxiddal, például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal végezzük. A (XIII) általános képletű vegyület oxidációját például piridin-dikromáttal, piridin-klór-kromáttal vagy előnyösen kórmsav-anhidrid, kénsav és víz elegyével (Heilbron-Jones reagens) végezhetjük. A (IF) általános képletű keton és a dimetil-formamid-dimetil-acetál, majd hidrazin reakcióját előnyösen az előbb említett körülmények között hajtjuk végre. A hidrazinnal végzett reakció az észtercsoporton egy hidrazid képződéséhez vezethet. Ez utóbbit alkoholizissel alakíthatjuk vissza egy savas gyanta vagy egy rézsó, előnyösen réz-klorid jelenlétében egy Alk2-OH általános képletű alkanol segítségével, ahol Alk2 jelentése a fenti. A (XIV) általános képletű vegyület katalitikus hidrogénezését és az (V) általános képletű halogeniddel végzett reakciót előnyösen a fent említett módon végezzük. A (XV) általános képletű vegyületre az R csoport helyére egy a hidrogéntől eltérő csoport és különösen inetil-csoport bevitelét a fent leírt módon végezhetjük például egy (XX) általános képletű vegyület segítségével redukálószer jelenlétében. A (XIV), (XV) és (XVI) általános képletű vegyületek redukcióját előnyösen nátrium-bór-hidriddel végezzük oldószerben, például dioxánban vagy díoxán és metanol vagy dioxán és etanol elegyében végzett forralással. Redukcióra más redukálószert, például 11- tium-alumínium-hidridet vagy nátrium-ciano-bór-hidridet szintén használhatunk. A (XVIII) általános képletű vegyület és az alkilmeikaptán reakcióját előnyösen egy ajkáli-hidrid, például nátrium-hidrid jelenlétében végezzük oldószerben, például dimetil-acetamidban. Alkil-merkaptánként előnyösen metil-merkaptánt használunk. A (XVII) általános képletű vegyület és a metü- vagy paratoluol-szulfonil-klorid reakciójával olyan terméket kapunk, amely a pirazolgyürűben helyettesítve van. A pirazolcsoport ezen szubsztituensét az alkilmerkaptánnal nátrium-hidroxid jelenlétében végzett reakció során eltávolítjuk. A (II’) általános képletű vegyület (b) általános kép!etű csoportja ot vagy ßhelyzetü lehet és ebből a találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyület egyik vagy másik izomeijét vagy ezek elegyét kapjuk a kiindulási vegyületektől függően. Az c* és ß izomerek szétválasztását az eljárás bármelyik lépésében elvégezhetjük. A (IF) általános képletű vegyületet pl. úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Xa) általános képletű vegyületet egy (XIX) általános képletű alkil-gliddáttal reagáltatunk, amelyben Alkj jelentése a fenti, a kapott (XI1) általános képletű vegyületet, amelyben R’, B és Alkj jelentése a fenti, ciklizáljuk, a kapott (XW) általános képletű vegyület, ahol R’, B és Alki jelentése a fenti, izomerjeit kívánt esetben szétválasztjuk és az egyik vagy másik izomerről vagy az izomerek elegyéről a hiaroxil-csoport védőcsoportját eltávolítjuk, a kapott (XOF) általános képletű vegyületet, ahol Alkj és R’ jelentése a fenti, egyik vagy másik izomeije, vagy izomereinek elegye formájában, amely utóbbit kívánt esetben szétválasztjuk,egy oxidálószerrel reagáltatjuk, és így a kívánt (IF) általános képletű terméket kapjuk egyik vagy másik izomeije vagy izomereinek elegye formájában, az izomereket kívánt esetben szétválasztjuk. Alkil-gliddátként előnyösen etil-gliddátot alkalmazunk és a műveletet előnyösen egy alkanolban, például etanolban végzett forralással hajtjuk végre. , A (XF) általános képletű vegyület dklizálását, a hidroxil csoport védőcsoportjának eltávolítását és a (XIIF) általános képletű vegyület oxidálását a (H) általános képletű vegyület előállításánál leírt módon végezhettük. A (XIIF) általános képletű vegyület oxidálását Corey módszerével is végezhetjük, azaz N-klór-szukcinimid segítségével dimetil-szulfát jelenlétében. Az izomerek szétválasztását az eljárás bármelyik lépésében elvégezhetjük, szokásos módszerrel, például kromatográfiásan. Az (I) általános képletű vegyületek bázikus jellegűek. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
