194246. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirazolo-benzoxazin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű pirazolo-benzoxazin-származékok, valamint sóik és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az (I) általános képletben R jelentése hidrogénatom, 1—5 szénatomos alkü-, vagy feníl-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, X jelentése hidrogénatom vagy —CH2—S—Alk képletű cosport, ahol Alk jelentése 1-4 szénatomos alkil csoport. Az (I) általános képletben az 1-4 szénatomos alkilcsoport jelentése előnyösen metil-, etil-, propilvagy izopropil csoport. Az (I) általános képletben a szaggatott vonal azt jelenti, hogy a gyűrűnek ez a része transzhelyzetű és a hullámos vonal azt jelenti, hogy a -CHj-S-Alk képletű csoport a- vagy /^helyzetű lehet. Az (1) általános képletű vegyületek sói alatt szerves vagy szervetlen savakkal alkotott addiciós sókat értünk, például hidrokloridot, hidrobromidot, nitrátot, szulfátot, foszfátot, acetátot, formiátot, propionátot, benzoátot, maleátot, fumarátot, szukcinátot, tartarátot, citrátot, oxalátot, glioxalátot vagy aszpartátot, vagy alkánszulfonátot, például metán vagy etán-szulfonátot, arilszulfonátot, például benzol- vagy paratoluol-szulfonátot és aril-karboxilátot. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik közül különösen azok a vegyületek előnyösek, amelyekben X jelentése hidrogénatom. Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik, amelyekben X jelentése —CH2—S—Alk képletű csoport és különösen azok, amelyekben a -CH2—S-Alk képletű csoport helyzete a Különösen előnyösen azok az (I) általános képletű * vegyületek és savaddíciós sóik, amelyekben Rjelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. Ezek közül külön megemlítendő a /4aSR-,transz/-5 -propil-2,4,4a,5,6,7,8a,9-oktahidro -pirazolo /4,3-g/-1,4-oenzoxazin és a /4aSR-,transz/-5-metü-2,4,4a,5, 6,7,8a,9-oktahidro-pirazolo /4,3-g/-1,4-benzoxazin, valanúnt szerves vagy szervetlen savakkal alkotott savaddíciós sóik. A találmány szerinti a/ eljárás értelmében az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben X jelentése hidrogénatom, valamint ezek savaddíciós sóit úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű keton enolátját, amelyben R’jelentése megegyezik R jelentésével, de hidrogénatomtól eltérő, egy (III) általános képletű alkil-formiáttal kondenzáljuk, amelyben Alk jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, a kapott (IV) általános képletű vegyületet, amelyben R’ jelentése a fenti, hidrazinnal reagáltatjuk és a kapott (Ja) általános képletű vegyületet, amelyben R’jelentése a fenti, vagy izoláljuk vagy kívánt esetben sóvá alakítjuk, vagy abban az esetben,ha R’jelentése fenil-(l-4 szénatomos áltól)-csoport, katalitikusán hidrogénezzük és a kapott (lg) általános képletű vegyületet vagy izoláljuk, vagy kívánt esetben sóvá alakítjuk, vagy egy (V) általános képletű halogeniddel reagáltatjuk, amelyben Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom és R” azonos R jelentésével, de hidrogénatomtól és metilcsoporttól eltérő és a kapott (Iç) általános képletű vegyületet, amelyben R” jelentése a fenti, izoláljuk, vagy kívánt esetben sóvá alakítjuk. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben X jelentése -CH2-S-Alk képletű csoport, a b/ eljárással úgyállítjuk elő, hogy egy (II’) általános 2 képletű ketont, amelyben R’ jelentése a fenti és Alkj jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, dimetil-formamid-dimetil-acetállal, majd hidrazinnal reagáltatjuk és végül alkoholizisnek vetjük alá és a kapott (XIV)általános képletű vegyületet, amelyben K jelentése a fenti és Alk2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, kívánt esetben, ha R’jelentése fenil(l-4 szénatomos alkil)-csoport, katalitikusán hidrogénezzük, a kapott (XV) általános képletű vegyületet, amelyben Alk2 jelentése a fenti, kívánt esetben egy (V) általános képletű halogeniddel reagáltajuk, amelyben Hal és R” jelentése a fenti, így (XVI) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben Alk2 és R” jelentése a fenti, a kapott (XIV), (XV) vagy (XVI) képletű vegyületet redukálószerrel kezeljük, a kapott (XVII) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése a fenti, metilvagy paratohiol-szulfonil-kloriddal reagáltatjuk, a kapott (XVIII) általános képletű veyületet, amelyben R jelentése a fenti és Z jelentése metil- vagy p-tolil-csoport, egy altól- merkaptánnal reagáltatjuk, és a kapott (In) általános képletű vegyületet, amelyben Alk és R jelentése a fenti, izoláljuk, vagy kívánt esetben sóvá alakítjuk. A (H) általános képletű keton enolátját előnyösen ídkáli-hidrid, például nátrium-hidrid vagy egy alkoholét, például nátrium-etilát vagy kálium-terc-butilát jelenlétében, különösen katalitikus mennyiségű alifás alkohol, például metanol vagy etanol jelenlétében állítjuk elő. Alkil-formiátként például metil- vagy propil-foriniátot, előnyösen etil-formiátot használunk. A hidrazint előnyösen hidrazin-hidrát formájában alkalmazzuk. A katalitikus hidrogénezést például nikkel vagy előnyösen palládium jelenlétében végezzük. Az (Ir) vegyület és az (V) általános képletű halogenid reakcióját előnyösen egy bázis, például alkálikarbonát vagy -bikarbónát, például nátrium-karbonát, egy hidroxid, például nátrium- vagy kálium-hidroxid, egy alkoholát, például nátrium-etilát, vagy egy tercier-amin, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében hajtjuk végre. Az (V) általános képletű halogenid például bromid klorid vagy előnyösen jodid lehet. A találmány szerinti eljárás fent leírt módszerének egy változata szerint a (II) általános képletű vegyületet dimetil-forma mid-dime til-acetállal kezeljük egy 80—130°C forráspontú oldószerben visszafolyató hűtő alatt, majd hidrazinnal kezeljük, így az (1^) általáros képletű vegyületet kapjuk, melyet kívánt esetben a fenti módon kezelünk. A 80—130 C forráspontú oldószer például benzol, loluol vagy xilol lehet. Az (Iß) általános képletű vegyületekbe a hidrogéntől eltérő R szubsztituens bevitelét úgy is megoldhatjuk, hogy az (Ir) általános képletű származékot egy (XX) általános képletű vegyülettel kezeljük, így olyan (Ic) általános képletű terméket kapunk, amelyben R jelentése (a) képletű csoport, amelynek jelentése megegyezik az R jelentésével, azzal a különbséggel, hogy hidrogéntől eltérő. A reakciót egy redukálószer jelenlétében végezzük (alkáli-bór-hidrid vagy -ciano-bór- Hdrid, például nátrium-bór-hidrid vagy -ciano-bórhidrid vagy katalitikus hidrogénezés). Dyen módon például ha a (XX) általános képletű vegyület formaldehid vagy acetaldehid, metil- és etilcsoport is kialakítható R helyén. A (II) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, 194.246 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
