194244. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tieno /2,3-d/ imidazol-származékok és ezek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóinak előállítására
1 A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű ätieno (2,3-d) imidazol-származékok előállítására, ol R, jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, acetil csoport, metoxi-karbonil -csoport vagy etoxi-karbonil-csoport, R2 és R$ jelentése hidrogénatom, R3 és Rs jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkoxicsoport és n értéke 0 vagy 1. Az (1) általános képletű tieno (2,3-d) imidazolszármazékokat a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, amelyben Rí és R2 jelentése a fenti, egy (III) általános képletű vegyülettel — amelyben X jelentése klórvagy brómatom és R3, R4, R5 és R$ jelentése a fenti - legalább két ekvivalens mennyiségű erős bázis jelenlétében reagáltatunk, majd kívánt esetben egy így kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben n értéke 0, ekvivalens mennyiségű szerves persavval vagy hidrogén-peroxiddal olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, amelyben n értéke 1. Ezen leírásban alkalmazott ,Rövidszénláncú alkilcsoport” kifejezés egyenes vagy elágazóláncú, telített szénhidogéncsoportot jelent, mely 1—4 szénatomot tartalmaz, amilyen pl. a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butilcsoport. A „rövidszénláncú alkoxicsoport” kifejezés 1—4 szénatomos^ szénhidrogénoxi-csoportra, pl. metoxi-, etoxi-, propil-oxí-, izopropil-oxi, butil-oxi-, terc-butil-oxi-csoportia vonatkozik. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportjában R! hidogénatomot, acetil-, metoxi-karbonil-, vagy etoxi-karbonil-csoportot jelent, ezek közül különösen előnyös a hidrogénatom, vagy az acetilcsoport, R2 hidrogénatomot jelent, R3 és Rs jelentése előnyösen hidrogénatom vagy metilcsoport, R4 jelentése előnyösen hidogénatom vagy metoxicsoport. Az (I) általános képletű vegyületek között különösen előnyös az a csoport, amelyben n értéke I. Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a (II) és (III) általános képletű vegyületeket inert szerves oldószerben - például egy alacsony forráspontú alifás alkoholban, amilyen a metanol, etanol, izopropanol és hasonlók, előnyösen metanolban - szuszpendáljuk, mimellett a jobb feldolgozhatóság okából a (II) általános képletű vegyületet cdszerűen feleslegben adagoljuk és ezután legalább 2 ekvivalens erős bázist - előnyösen nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot, kevés vízben oldva — szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk. A reakcióidő 2-4 óra. A szulfoxid-vegyületeket — melyek n értéke az (I) általános képletben 1-, a nyers szulfid-vegyületekből 2 melyekberín értéke 0, kündulva, alkalmas oxidálószerekkel történő parciális oxidációval kapjuk meg. Ilyen oxidálószerként előnyösen ekvivalens mennyiségű szerves persavat, mint perecetsavat, perbenzoesavat, vagy nvklór-perbenzoesavat alkalmazunk, egy reakdóinert oldószerben, példáulmetilén-klohdban vagy kloroformban, célszerűen -5°C és -50°C hőmérséklet között, vagy ekvivalens mennyiségű 30%-os hidrogén-peroxidot használunk jégecetben, előnyösen szobahőmérsékleten. Az (I) általános képletű vegyületek tautomeriát mutatnak és ezért minden (I) általános képlethez tautomer forma is tartozhat. A (III) általános képletű kiindulási vegyületek ismertek. Az eljárás céljára alkalmazott (II) általános képletű kiindulási vegyületek vagy ismertek, vagy ismert termékekből kiindulva önmagukban ismert módon előállíthatok. Különösen a megadott reakdósémák szerint és a példákban lévő spedfikus adatok szerint szintetizálhatók. A reakciósémákban megadott (IVa), (IVb), (V) és (VI) általános képletű kiindulási anyagok az irodalomban ismertek. Az (I) reakcióséma az olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, melyekben Rj hidogénatomot, rövidszénláncú alkilcsoportot és R2 hidrogénatomöt jelent és a (II) reakcióséma olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, melyekben Rj jelentése acetilcsoport, metoxi-karbonil-csoport, vagy etoxi-karbonil-csoport és R2 hidrogénatomot jelent. Az (I) általános képletű vegyületek az állatkísérletben értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak. Különösen a (H+ + K4)—ATP-ázt blokkolják és ezért pl. a gyomor- vagy nyombélfekély kezelésére, vagy megelőzésére és más, megnövekedett gyomorszekrédó okozta megbetegedések kezelésére alkalmazhatók az ember-gyógyászatban. A farmakológiai tulajdonságok vizsgálatára a következő teszt-módszert alkalmazzuk. Az anyagot 20%-os di metil-szulfoxidban feloldjuk és ébren lévő nőstény patkányoknak (Charles River CD törzs) növekvő dózisokban, 125, 250 és 500 umól/ kg 20 ml/kg egységes dózistérfogatban orálisan beadagoljuk. 60 perc múlva az állatok gyomorkapuiát elkötjük. A gyomorkapuelkötés után 4 óra múlva meghatározzuk az állatok (gyomortérfogatábani lévő savkoncentrációt és az összes savtartalmat. A kontroll csoport 20 ml/kg dimetil-szulfoxidot, ill. 20 ml/kg desztillált vizet kap. Ebben a standard próbában az olyan általános képletű vegyületek, mint pl. az 5-acetil-2- /(4-metoxi-3,5- dimetil-2-piridil) -metil-szulfinil/ -3H-tíeno (2,3-dV imidazol (A vegyület), vagy a 2-/(4-metoxi-2-plridil> metil-szulfinil/ -3H-tieno (2,3-d)imidazol (B vegyület) a gyomorszekrédónak dózistól függő szignifikáns gátlását okozzák. 194.244 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 2
