194243. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N7-amidino-szubsztituált mitomicin-C származékok előállítására
1 194.243 2 A találmány tárgya új eljárás N7-amidino-szubsztituált mitomidn-C-származékok előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek in vivo daganatgátló aktivitással rendelkeznek az állatokon kísérleti úton létrehozott daganatokkal szemben. A mitomicin-C Chemical Abstracts szerinti elnevezése: /laS-(la béta, 8 béta, 8a alfa, 8b béta)/-6-amino- 8-(amino-karbonil- oxi- metil)-1,1 a,2,8,8a,8b-hexahidro-8a-metoxi-5-metil-azirino /2’,3’,3,4)pirrolo(l ,2-a) indol-4,7-dion, ahol az azirino-pirrolo-indol-gyűrűrendszer számozása az (I) képleten feltüntetett. A mitomidmnel kapcsolatos szakirodalomban kiterjedten használt triviális nomenklatura szerint a mitomicin jellemző szubsztituenseinek némelyikét tartalmazó fenti gyűrűrendszert, mint mitozánt jelölik. A mitozán kémiai szerkezetét a (II) képlet mutatja. Ez a nomenklaturatípus célszerű és megfelelő több egyszerű származék esetén, mint amilyenek azok a vegyületek, ahol helyettesítők találhatók az azirinogyűrű nitrogénatomján vagy a 7- vagy 9a-helyzetben az általános alkalmazása azonban bizonyos nehézségekkel jár. Tekintettel arra, hogy a találmány szerint előállított vegyületek olyan mitomidn-C-származékok, amelyeknél az aromás gyűrűhöz kapcsolódó aminocsoport nitrogén atomja helyettesített, a leírásban a mitozán-nomenklaturát alkalmazzuk és az aromás gyűrűhöz kapcsolódó aminocsoport nitrogénatomját N7 jelöléssel szerepeltetjük. Ami a sztereokémiái konfigurációt illeti, a mitomicin-C konfigurációjával azonos sztereokémiái konfigurádót értünk, amikor a vegyületnévben a „mitzán” nevet használjuk vagy a mitozán szerkezeti képletét tüntetjük fel. A mitomidn-C fermentálással előállított antibiotikum, amelyet jelenleg a gyomor vagy a hasnyálmirigy szétszórt adenokarcinomájának kezelésére alkalmaznak más bevált kemoterápiás szerekkel kombinálva, továbbá tüneti kezelés céljára, ha az egyéb kezelések nem jártak eredménnyel (Mutamycin(R) Bristol Laboratories, Syracuse, New York 13201, Physidans’ Desk Reference 38th Edition, 1984. p. 750). A mitomidn-C-t és fermentálás útján történő előállítását a 3 660 578 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti, amely 1972. május 2-án kapott szabadalmi oltalmat és az elsőbbsége korábbi szabadalmi bejelentések, közöttük egy Japában 1957. április 6-án benyújtott szabadalmi bejelentés elsőbbségének felel meg. A mitomicin-A, mitomidn-B, mitomicin-C és a porfiromidn szerkezetét először J.S. Webb és munkatársai publikálták (Lederle Laboratories Division American Cyanamid Company, J. Amer. Chem. Soc., 84, 3185—3187 (1962). A mitomidn-A és a mitomidn-C kémiai szerkezete közötti kapcsolat vizsgálatánál alkalmazott egyik kémiai átalakítás során a 7,9adimetoxi-mitozánt (mitomidn-A) ammóniával reagáltatva 7-amino-9a-metoxi-mitozánt (mitomicin-C) kaptak. A mitomicin-A 7-es helyzetű metóxicsoportjának kicserélése fontos reakciónak bizonyult a mitomidn- C daganatellenes hatású származékainak előállításánál. Az alábbi szakdkkek tárgyalják a mitomidn-A átalakítását a 7-es helyzetben helyettesített aminocsoportot tartalmazó, daganatellenes hatású mitomidn-C származékká: Matsui és munkatársai, The Journal of Antibiotics, XXI, 189-198 (1968). Kino6hita és munkatársai, J.Mec.Chem., 14,103-109 (1971); Lyengar és munkatársai, J. Med. Chem., 24, 975- 981 (1981); Lyengar, Sami, Renters és Bradner, Abstracts of Papers — Annual Meeting of the American Chemical Society, Las Vegas, Nevada,March 1982 Abstract No. MEDI 72; Sasaki és munkatársai, Internat. J. Pharm., 1983,15, 49. Az alábbi szabadalmi leírások 7-(szubsztituált-amino)-mitozán-származékoknak mitomicin-A, mitomidn-B vagy ezek N1 a-szubsztituált származéka és primer vagy szekunder amin reakciójával történő előállítását ismertetik: Cosulich és munkatársai, 3 332 944 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (az engedélyezés időpontja 1967. július 25.), Matsui és munkatársai, 3 420 846. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (az engedélyezés időpontja 1969. január 7.), Matsui és munkatársai, 3 450 705 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (az engedélyezés időpontja 1969. június 17.), Matsui és munkatársai, 3 514 452 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (az engedélyezés időpontja 1970. május 26.), Nakano és munkatársai, 4 231 936 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (az engedélyezés időpontja 1980. november 4.), Remers, 4 268 676 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (az engedélyezés időpontja 1981. május 19.). A 7-es helyzetben helyettesített aminocsoportot tartalmazó mitomicin-C-származékokat irányított bioszintézissel is előállítottak, azaz oly módon, hogy a fermentléhez primer aminokat adtak, majd szokásos mitomidn-fermentálást végeztek (C.A. Claridge és munkatársai, Abst. of the Annual Meeting of Amer Soc. for Microbiology 1982, Abs. 028). A 4 487 769 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Vyas és munkatársai, az engedélyezés időpontja 1984. december 11.) N’-amidino-szubsztf tuált mitomicin-C-származékok előállítását ismerteti egy olyan eljárással, amelynél mitomidn-C-t vagy annak egy N1 ^-helyettesített származékát,például porfiromidnt erős bázissal deprotonálnak és az N7-nél képződő aniont amino-metilén-csoport kialakítására alkalmas reagenssel, például egy (IV) általános képletű formimidinium-sóval reagáltatják (lásd a fenti szabadalmi leírás 15., 19. és 30. példáját), tehát két reakdólépésben jutnak a kívánt termékhez. Vyas és munkatársai javasoltak egy másik, ugyancsak mitomidn-C-ből vagy porfiromicinből kiinduló eljárást is a mitomidn amidin-származékainak az előállítására (4 567 256 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 1999/83. sz. közzétett magyar szabadalmi bejelentés, T 30 579), amely szerint a mitomidnt vagy származékát amid-acetálokkal vagy más amid-származékokkal reagáltatják. Ebben az eljárásban azonban N10-amidino-vegyület és N7,N10-diamidino-vegyület keletkezik, amely utóbbit egy amidinocsoport lehasítása útján lehet a kívánt NL-amidino-származékká alakítani, tehát szintén két reakciólépés szükséges, hogy a kívánt termékhez jussanak. Célul tűztük ki, hogy az ilyen típusú vegyületeket kétlépéses eljárás alkalmazása nélkül tudjuk előállítani, azaz anélkül, hogy először protont kelljen eltávolítanunk erős bázis segítségével a mitomidn-C-ből, mielőtt az így nyert aniont ahalogén-formimidinium-sóval reagálta tjük. Ismeretes, hogy a kánonokhoz kapcsolódó amino-5 10 15 20 25 30 35 40 45 s 50 55 60 2
