194243. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N7-amidino-szubsztituált mitomicin-C származékok előállítására
1 194.243 2 csoportot amidinné alakíthatjuk, így például rifamidnt formimidinium-sóval reagáltathatunk, lásd 4 327 096 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Marsilli és munkatársai, az engedélyezés időpontja 1982. április 27.) és J. Antibiotics, 36, 1495-1501 (1983). A találmány N7-amidino-szub$ztituált mitomidn€-származékok előállítására vonatkozik. A találmány értelmében mitomidn-C-t alacsony hőmérsékleten egy (IV) általános képletű formimidinium-sóval reagáltatunk olyan polráros, aprotikus oldószerben, amely nem lép reakcióba formimidiniumsóval. A reagáltatást erős bázis alkalmazása nélkül, valamely terder amin jelenlétében vitelezzük kl. A tercier amin semlegesíti a reakció folyamán felszabaduló sósavat és így megakadályozza, hogy a sósav károsítsa a mitozán-szerkezetet. A találmány szerinti eljárás nem igényli a mitomidn-C anionos alakjának előzetes kialakítását és egyetlen reakciólépésben közvetlenül a kívánt N7-monoamidino-vegyületet szolgáltatja, így ez az eljárás egyszerűbben kivitelezhető és hatékonyabb módszert biztos,t a 7-a mi din o-mitomi cin-származékok szelektíven történő előállítására. Ennek megfelelően a találmány szerinti eljárás hozamai is kedvezőbbek; így a jelen leírás 1. példája szerinti vegyületet 80%, a 2. példa szerinti vegyületet 68% hozammal kapjuk a találmány szerinti eljárással, míg Vyas idézett eljárásai szerint ugyanezeket a vegyületeket 40-45% ill. 15% hozammal kapják. A találmány szerinti eljárással új vegyületeket is előállítunk; a 7-(diizopropil-amino-metilidén-amino)- 9a-metoxi-mitozánt (4. példa) és a 7-(tiomorfolin-íil-metilidén-amino)-9a-inetoxi-mitozánt (5. példa) A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gátolják az állatokon kísérleti úton előidézett daganatokat. Ezek a vegyületek összevethetők a mitonácin-C-vel az általuk gátolt daganatok típusait tekintve. A daganatgátló hatásuk kifejtéséhez a vegyületeket nem-toxikus, a daganatgátlást tekintve hatékony dózisban adjuk be a daganatot hordozó emlősöknek. A vegyületeket elsősorban injekcióban adjuk be, lényegében hasonló módon, mint a mitomidn-C-t A vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények általában vízmentes formában kerülnek forgalomba, amelyek hígítószereket, pufferanyagokat, stabilizátorokat, szolubilizáló szereket és a gyógyászati készítményekben szokásos egyéb alkotórészeket is tartalmaznak a hatóanyag mellett. Ezekhez a vízmentes készítményekhez közvetlenül a felhasználás előtt adunk injekció céljaira alkalmas folyadékot, így vizet, izotóniás nátrium-klorid-oldatot vagy hasonlókat. A találmány értelmében az (V) általános képletű N7-anűdino-szubsztituált mitomicin-C-származékokat - ahol R jelentése hidrogénatom, R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül kis szénatomszámú alkilcsoport, vagy Rl és R2 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, pirrolidino-, piperidino- vagy tiomorfolino-csoportot képeznek - mltomidn Gből és egy (IV) általános képletű formimidiniumsóból - ahol R1 és R2 a fenti jelen tésűek — állítjuk elő, oly módon, hogy az emMtett kiindulási vegyületek reagáltatását poláros aprotikus oldószerben, tercier amin jelenlétében folytatjuk le. A találmány szerinti eljárásban oldószerként előnyösen azt azamidothasználjuk, oldószerként, amelyből a formimidiniumsót előállítottuk. Ezek az amidok a (VI) általános képlettel jellemezhetők, ahol R1 és R2 jelentése a fenti. Az oldószer azonban diklórmetán, kloroform vagy piridin is lehet, többek között. A reagáltatást általában -50 és 20°C közötti hőmérsékleten, előnyösen -20°C körüli hőmérsékleten folytatjuk le, a reakcióidő többnyire három perc és 1 óra között van. A reagáltatást valamely tercier-amin például trietil-amin, etil-diizopropil-amin, N,N-dietilciklohexil-amin, tripropil-amin stb. jelenlétében végezzük. A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. Az előállított vegyületeket általában a magmágneses rezonanda-spektrumuk (MMR spektrum) alapján jellemeztük. A 4. és 5. példában az MMR spektrumot a szakirodalomban szokásos módon adjuk meg. 1. példa 7-(dimetil-amino-metilidén-amino)-9a-metoxi-mitoxán (Az eljárást a B. reakcióvázlat szemlélteti) 334 mg (1 mmól) mitomidn-C 5 ml N,N-dimetilformamiddal készült oldatához 4 ml 0,5 M kloroformos N,N-dimetil-klórmetilén-minium-ldorid oldatot adtunk 20°C-on. A reakcióelegyet 5 percig kevertük, hozzáadtunk 1 ml trietil-amint és 20 perc alatt 0°C- ra melegítettük. Az elegyet ezután diklór-metánnal hígítottuk és vízzel mostuk. A szerves oldatot vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk és az oldószereket csökkentett nyomáson lepároltuk. A zöld maradékot alumíniumoxidon kromatografáltuk, eluálószerként 2% metanolt tartalmazó diklórmetánt használva. Ilyen módon 310 mg (80%) dm szerinti vegyületet kaptunk. A termék MMR spektruma azonos volt a 4 487 769 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 8. példájában erre a vegyületre leírt adatokkal. 2. példa 7-(l-pirrolidinil-metilidén-amino)-9a-metoxi-mitozán (Az eljárást a C. reakcióvázlat szemlélteti) Hasonló módon jártunk el, mint az 1. példában, azzal az eltéréssel, hogy az N,N-dimetil-klórmetiléniminium-klorid és a dimetil-formamid helyett a megfelelő pirrolidinil-származékot, illetve N-formil-pinohdint használtunk. A cím szerinti vegyületet 68%-os termeléssel kaptuk. A termék MMR spektruma megegyezett a 4 487 769. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 19. példájában közölt adatokkal. 3. példa 7-(l-piperidinil-metilidén-amino)-9a-metoxi-mitozán (Az eljárást a D. reakcióvázlat szemlélteti) Hasonló módon jártunk el, mint az 1. példában, azzal az eltéréssel, hogy az N,N-dimetil-klórmetilénminium-klorid és a dimetilformamid helyett a megfelelő piperidinil-származékot illetve N-formil-piperi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
