194242. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo-benzimidazol-származékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 242 2 15 példa 7,7-dimetil 2 (5 met il pirazol 3-il) 6,7 dihuiio 3H. 5H pirrolo( 2,3 f)ben/iuiida/ol (von A 2 példátlan lefitakkal analóg módon 0,57 g (3 mmól) 5,6 dianuno-3,3 diniéül indo!in 2-on bői és 0,33 g (3 mmöl) 5 metil piia/ol 3 aldehidből kiindulva, » reá keidé légy (oniény ammóniiiin-hidroxid oldallal vald meglugosílása után a cím szerinti vegyületet kapjuk nyerstermék alakjában. A maradékot kovasavgéplen tisztítjuk (fiittalószer: metilén-diklorid/arnn,óniával telített metanol, 10:3). Kitermelés: 0,22 g (az elméleti érték 26" a). Op.: 245 -250°C( vízből) 16 példa 7-metil 7 (etoxi-karbonil) 2 (2pirazinil)-6,7dihidro-3H,5IJpirrolo 2,3 f)benzimidazol-6 on a) 5,0 g (18,5 mmól) 3-metil-3-(etoxi-karbonil)-6- amino-indolin 2 on-hidrokloridot 60 ml metilén dik lóridban szuszpendálunk és 12,5 ml (60,4 mmól) tri etil aminnal elegyítünk Ezt követően jéghíités kő/ ben 6,4 g (45,2 irmai)) pirazin 2 karbonsav-kloridot adunk hozzá részletekben és 3 órán át továbbkeverjük. A re akcióé légy et bepároljuk, vízzel alaposan öszszekeverjnk, les/ivatjuk és oszlopkromatográfiásan (futtatószer: metilén diklond/metil alkohol, 99:1 )kovasavgélen tisztítjuk. 4,0 g (az elméleti érték b5'/r-a) cím szerinti vegyületet kapunk. Op : 213 2I4°C etanolból. b) 3,4 g (10 mmól) 3-metil 3 (etoxi kaibonil)-6t 2-pirazinoil-aniinoj-indoljn 2 ont 20 ml tömény kénsavban oldunk és az oldatot 0 5 C-on 1,1 g (11 ntnról) kálium-nitrit tömény kénsavas oldatával elegyítjük cseppenként. A leakcióelegyet 3 óra eltelte után jég re öntjük, leszívatjuk, a maradékot vízben s/uszpendáljuk, vizes ammóniiu» hidroxid oldattal semlegesítjük, leszívatjuk és etanolból átkristályosítjuk 3,2 g (az elméleti érték 837í-a) 3-nietil-3-(etoxi kar honol) -5 nitro 6(2 pirazinoil amino>indolin 2-ont kapunk c) 3,2 g (8,3 mmól) 3-metil 3-(etoxi karbonil>5 nitro-6-(2-pírazínoíl anrinoHndolin-2-ont 100 mletanolban 0,5 g 1 Oéí-os palládmmozott szénnel hidrogénezünk A hidrogén felvételének befejeződése után az, oldat leszívatásával a katalizátort kiszűrjük, az etanolt elpárologtatjuk és a maradékot jégecetben 1 órán át 60 C-on keverjük Ezt követően a jégecetet ledesztilláljuk, a maradékot vízzel felvesszük, semlegesítjük, leszívatjuk, végül etanolból átkristályosítjuk. 1 ,8 g (az elméleti érték 64','í-a) cíitt szerinti vegyületet ka punk Op : 288 290°C. I 7. példa 7,7 dínietil 24 1,2,5 liadia/ol 3 il)-6,7 diliidro 3H, 51fpirrolo(2.3 f)ben/imida/ol 6 on 2,0 g (15,3 mmól) 1,2,5 tiadiazol-3 karbonsavai és 2,6 g (13,6 mmól) 5.6-diamino-á l-dimetil indolin 2 ont 40 mi polifos/forsavban nitrogénatrrros/férában 2 órán át 160 C ra melegítünk A meleg oldatot jeges vízre öntjük, alaposan < ss/ekeverjnk és a kristah okát leszivatjuk. A maradékot ví/ben még egyszc* szusz pendáliuk, vizes animónmm-hidroxid oldatta! senile gesítjük, leszivatjük, ma;d metán olb rl akti-, szén hozzáadásával átkristályoíitjuk. Kitermelés: 2.6 g ( az elméleti érték 66"f a) Op.: 300° C’felett. I S. példa 7,7-dmreti) 2-(2fuianil>6,7 dihidro-31l,5H-pirrolo ( 2,3 f)beuziniidazol6 on a) 0,5 g (2,26 mól) 5 amino 6-nitro 3,3 dirnetil indolin 2 on (anvil a 1 61 632 sz. európai szabadalmi leírás szerint állítottunk elő (5 ml piridinnel készített oldatába jéghűtés közben 0,7 (5,5 mól) furán 2 karbonsav klói időt csepegtetünk és a reakcióelegyet 25 C-on utánkeverjük. A kristá]ykását körülbelül 30 ml vízre öntjük, leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk A nyeistermél.et metanolból átkristály<rsítjuk Kitermelés: 0,54 g 5-furanoilanűno-6-nitro 3,3 diniéül iidolín- 2 on, amely 285- 289°C on olvad. b) 0,5 g (1.6 mól) 5 (2-furanil-karbonil arnino) 6-nitro-3,3-dimetil-indolin-2-onhoz 25 ml etanolban 0,05 g ( lO'/f-os) palládiumozott szenet adunk Ezt a szusz penziót rá/óedényben szobahőmérsékleten és normál nyomáson hidrogénezzük A hidrogén felvételének befejeződése után a katalizátort elkülönítjük és az oldatot szárazra pároljuk. A nyersterméket tisztítás nélkül dolgozzuk fel a továbbiakban, 10 ml etanolban és 2 ml tömény hidrogén-klorid-oldatban 1 órán át 80°Cra melegítjük Ezt követően az oldatot szárazra pároljuk, 2n ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és diklór metánnal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk és a maradékot kovasavgél alkalmazásával tisztítjuk (futtatószer: diklór-metán/ammóniával telített metanol, 20:1). Kitermelés: 0,15 g (az elméleti érték 35'/í-a). Olvadáspont: 31 l 316°C, etil acetátból kristályosítva. Earnrakológiai vizsgálati eredmények Vizsgálati módszer: Körülbelül 350 450 g súlyú, Sprague-Dawley Itiitt patkányokat barbiturát készítmény intraperitoneális injektálásával narkotizáltunk és a vizsgálatok céljaira a következő módszerekkel láttuk el: az artéria carotis dextra-n keresztül nyomásmérő katéter! (Miliar Mikrotip. átmérő 0,5 mm) vezettünk a bal szívkamrába. Ezen jeladón keresztül folyamatosan regisztráltuk a bal kamrán belüli nyomást. egy véna jugulárisba polipropilén katétert kötőt tünk be a vizsgálati anyagok intravénás injektálása célja hói. egy artéria femoralis-on keresztül egy további polipropilén katétert vezettünk be a hasi főütőérbe, az artériálrs vérnyomás közvetlen mérése céljából, az LKG-t egy s.zubkután bevezetett elektródán ke résztü* vezettük le. Az állatok preparálása és az alábbi, teljes kísérleti időtartam alatt a patkányokat elektromosan fűtött és termusztatizált operáűiós asztalon rr gzí ettük. A vizsgálati anyagokat mindig intra énásan injtk táltuk, az injekciós térfogat injekciókén’ 1 ml/testsúly kg v< li Mindenkor 10 perces időközökben, 0.01 30 mg növekvő dózisokban végeztük az. intra énás rnj k tálast Ily módon a regisztrált párámét t* illető- n ni- gk.'ptuk a dózis hatásgörbét a vizsgált an agukra A nérési adatokb ól regressziós szánutá- al kiszá ni toitu'^az ekvipoten iális dózisokat a pozití. mot rop halas,a (dp/di), ezen túlmenően az anyag k hatá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
