194242. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo-benzimidazol-származékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.242 2 rolo(2,3-f)benzinúdazoI-6-on a) 5,4 g (40 mmól) 1-hidroxi-l H-benztriazolt 5 g kalcium-szulfáttal és 4,3 g (35 mmól) piridazin 4-karbonsawal vízmentes dimetil-formamidba készítünk. 0°C- on 8,3 g (40 nuiiôl) N,N-didklohexil-karbodiimid kevés dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez. Az aktivált észter képződésének befejeződése után hozzáadunk 5,7 g (30 rnniól) 5.6- diamino-3,3-dimetil-indolin-2-ont és 30 percig utánkeveijük. A dimetil-formamidot nagyvákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízzel alaposan összekeverjük és a monoamidból é§ didklohexil-karbamidból álló nyersterméket leszívatjuk, majd tisztítás nélkül további feldolgozásnak vetjük alá. Kitermelés: 20 g. b) Az a) pont szerint előállított maradékot összekeverjük 200 ml etanollal és 40 ml tömény hidrogénklorid-oldattal, majd a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Lehűlés után a diciklohexil-karbamidot leszívatjuk és az etanolos oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot vízben szuszpendáljuk és 2n ammónium-hidroxi-oldattal meglúgosítjuk. A kapott dm szerinti vegyületet leszívatjuk és hűtés közben etil-acetátbói átkristályosítjuk. Kitermelés: 1,0 g (az elméleti érték 12%-a). Op.: 360° C felett. 7. példa 7- me til-2-(4-piridazin il >6,7-dihidro-3 H,51 l-pi rrolo(2,3-f)benzimidazol-6-on A 6. példában leírtakkal analóg módon 6,0 g (24 mmól) 5,6-diamino-3-metil-indolin-2-on-dihidrokloridból és 3,6 g (28,8 mmól)piridiazin-4-karbonsavból kiindulva, a cím szerinti vegyületet kapjuk. A tisztítást kovasavgélen oszlopkromatográfiásan végezzük (futtatószer: metilén-diklorid/metanol, 9:1). Kitermelés: 0,15 g (az elméleti érték 2,4^-a). Op.: 340°C felett. 8. példa 7.7- dimetil-2-(5-pirimidinil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo(2,3-f)benzimidazol-6-on A 6. példában leírtakkal analóg módon 0,164 g (1,32 mmól) pirimidin-5-karbonsavból és 0,191 g (1 mmól) 5,6-diamino-3,3-dimetil-indolin-2-onból kiindulva, a nyersterméknek jégeoettel való ciklizálása után a cím szerinti vegyületet kapjuk. Kitermelés: 70 mg (az elméleti érték 25%-a). Op.: 310—312°C (dioxánból). 9. példa 7.7- dimetil»2-(4-pirimidinil)-6,7-dihidro-3H,511-pirrolo(2,3-f)benzimidazol-6-on A 2. példában leírtakkal analóg módon 60 mg (0,55 mmól) pirimidin-4-aldehidbő^ és 0,103 g (0,54 mmól) 5.6- diamino-3,3-dimetil-indolin-2-onból kiindulva, kovasavgélen végzett oszlopkromatográfiás tisztítás után (futtatószer: metilén-dildorid/metanol, 9:1) a dm szerinti vegyületet kapjuk. Kitermelés: 10 mg (az elméleti érték 6,6%-a). Op.: 300°C felett. 10. példa 7.7- di metil- 2-(2 metil-pi ri midin -5- il)-6,7-dihidro- 3H,5H-pirrolo(2,3-f)benzimidazot-6-on A 6. példában leírtakkal analóg módon 5,7 g (30 mmól) 5,6-diamino-3,3-dimetil-indolin-2-onból és 4,8 g (35 mmól) 2-me til-pirimidin-5-kar bonsavból kiindulva a monoamidot kapjuk. Kitermelés: 3,6 g(az elméleti érték 397í-a). Op. 166— P0°C (vízből). A nyersterméket ezt követően jégecettel a fenti, dm szerinti vegyületté dklizáljuk. Kitermelés: 2,3 g (az elméleti érték 68,5%-a). Op. 350 °C felett. 11. példa 7.7- dimetil-2-(4-imidazolil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo(2,3-f)benzimidazoJ-6-on A4, példában leírtakkal analóg módon 2,7 g (14,1 mmól) 5,6-dianüno-3,3-dimetil-indolin-2-onból és 2,8 g (21,5 mmól) imidazol-4-karbonsav-kloridból kiindulva, a cím szerinti vegyületet kapjuk. Kitermelés: 0,17 g (az elméleti érték 4,5'#-a). Op.: 270°C (metanolból). 12. példa 7.7- dimetil-2-(6-hidroxi-piridazin-3-il)-6,7-dihidro- 3H,5H-pirrolo(2.3-f)benzimidazol-6-on A 6. példában leírtakkal analóg módon 4,9 g (35 mmól) 6-hidroxi-piridazin-3-karbonsavbó] és 5,7 g (30 mmól) 5,6-diamino-3,3 dimetil-indolin-3-on-ból kiindulva, a cím szerinti vegyiiletet kapjuk. Kitermelés: 2,8 g (az elméleti érték 32??-a). Op : 350 C felett (e tan ólból. 13. példa 7.7- dimetil-2-(1.2,4-lH-tnazol-3-il)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo(2,3-f)benzimidazol-6-on A 2. példában leírtakkal analóg módon 0,38 g (2 mmól) 5,6-diamino-3,3-dimetil-indolin-2-onból és 0,195 g (2 mmól) 1,2,4-triaz,ol-3-aldehidbc>l kiindulva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Kitermelés: 0,15 g (az elméleti érték 28?^a). Op.: 350°C felett. 14. példa 7.7- dimetil-2-(2-metil-oxazol-4-il)-6,7-dihidro-3H, 5 H-pi rr o lo( 2,3-Qbenzi mi d az o 1-6-on A 10. példában leírtakkal analóg módon 764 mg (4 mmól) 5,6-diamino-3,3-dimetil-indolin-2-onból és 672 mg (5,32 mmól) 2-metil-oxazol-4-karbonsavból kiindulva, kovasavgélen végzett tisztítás után (futtatószer: metilén-diklorid/metanol, 8:2), a dm szerinti vegyületet kapjuk. Kitermelés: 0,3 g (az elméleti érték 26,6^a). Op.: 315—318°C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
