194242. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo-benzimidazol-származékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 ! 94 242 2 on, 7metfl-7-(etoxi-karboni])-2-(6-nietil-piri midin-4-il) -6,7 dihidro3H,5H pirrolo(2,3 f)benzimidazo]-6-on 7-metil 7 (etoxi karbonil)-2 (5-oxazolil)-6 ,7 dih'dro- 3H,S If-j>irroIo( 2,3-f)ben/.iniidazoK6-on, 7 inetil-7-(eioxi-karboml)-2-(2-tia7.olil>6,/ dihidro- 3U. 5 H- pi rrolo( 2,3 -f)benzi mi dazol-6-on, 7-metil 7-(eloxt-karbonil>2 (4-pirazoli!)-6,7-dihidro-311,511 pirrolo(2,3 f)benzinudazol-6-on, 7 metil 7 (etoxi-karbonil) 2 (1,2,4-triazin5-il)-6,7- dihidro-311,5 H-pinolo(2,3-f)benzimidazol-6-on, 7-metil-7-(etoxi karbonil)-2-(5-metil-pirazoI-3-il)-6, 7-dihidro-3H,5H pirrolo(2,3-f)benzimidazol-6-on, 7-(etoxi karbonil) 2-(6-hidriixi-piridazin-3-il)-6,7- dihjdro-3H,5H pirrolo(2,3-f)benzimidazoI-6-on, 7-(etoxi-karbonil)-2 (3 6-dimetil-piridazin-4-il)-6,7 dihidro-3H,5H pirrolo(2,3 f)benzimidazol-6-on, 7-(etoxi-kai bon il 1-2 ( 1 ,2,4-tnazol-3-il)-6,7-dihidro- 3H,511-pirrolo(2,3 f)benzimidazol-6-on, 7 (etoxi-karboml>2-(3-pirazolil)-6,7-dihidro-3H, 5H pirrolo(2,3 f)benzrmidazol-6-on, 7 (etoxi-karbonil-2 (1,2,5 tiadiazol-3-il)-6,7-dihidro 3H.5H pirrolo(2,3 fjbenziinidazol-6-on, 7-(etoxi-karbonil>2-(l ,3,4 tiadiazol-2-il)-6,7-dihidro 3H,513ptrrolo(2,3f)benzimidazol-6-on. 1. pi'lda 7.7 dimetiI-2-(2-furanil)-ó,7-dfliidro-3H,5H-pmolo (23-f)benzimidazol-6-on a) 5,5 g (25 mmól) 6-amino-5-nitro-3,3-dimetil indo Un 2 on 50 ml piridinnel készített oldatába jéghiités kö/ben 6,5 g (50 mmól) furán-2 karbonsav klondot csepegtetünk és a reakcióelegyet 25°C-on utánkever jiik A kapott kristálykását körülbelül 300 ml vízre öntjük, leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A nyersterméket tisztítás nélkül dolgozzuk fel a továb biakban. Kitermelés: 10,2 g 6-(furanoil-amíno)-5-nitro-3,3-di meül judoim 2-on Op.: 229- 235°C. b) 10,0 g (31,7 mmól) 6-(2-furanil-karbanil-amino) 5-nitio 3,3-dimetil-indolin-2-on 250 ml etanolla! készíteti oldatába 1,0 g 10%-os palládínmozott szenet adagolunk. Ezt a szuszpenziót rázókacsában szobahőmérsékleten és normál nyomáson hidrogénezzük. A hidrogén felvételének befejeződése után az oldatot a katalizátortól elkülönítjük és száiazra pároljuk. A kapott nyersterméket tisztítás nélkül dolgozzuk fel tovább. Kitermelés: 9,5 g 6{furanoil-amino)-5-amino-3,3-dimetil-inolin 2-on. Op.. 215 ~224°C. c) 5,7 g (20 mmól) 6-(furanoil-amino)5-amino-3,3- dimetil indolín 2-ont 20Ö ml etanolban és 40 ml tömény hidrogén klorid-oldatban 1 órán át 80°C-ra melegítünk Az oldatot szárazra pároljuk, 2n ammóniuni -hidroxid odlaiial meglúgosítjuk és metiJén-dikloriddal extr,tháljuk A szerves fázist bepároljuk és a maradékot kovasa.gélen (futtatósz.er: nietilén-diklorid) ammóniával telített metanol, 20:1) tisztítjuk. Kitermelés: 1,8 g (az elméleti érték 33,3%-a). Op.: 331-31 r°C (etil acetátból). 2. példa 7,7-dimetiI-2 (2-tiem])-6,7-díliídro-3H,5H-pirrolo (2,3-íjbenzinndazol-6-on 3.8 g(20 mmól) 5,6-diamino-3 3-dimetil-indoJin-2 on, 2,25 g (20 mmól) tiofén 2-aldehid és 4 ml jégecet 40 iní etanolla) készített oldatát 1 órán át visszafolyatás közben melegítjük és egy további órán keresztül levegő bevezetése közben továbbfonaljuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot etil-acetáttal jól összekeverjük, majd les/ívatjuk. A kristályos terméket acetonból átkristályosítjuk. Kitermelés: 1,7 g (az elméleti érték 307ba). Op.: 332 33ö°C. 3. példa 7,7-diinetil-2-(2-pinolil)-6,7-dihidro-3H,5H-pinolo (2,3 f)benzimidazol-6-on A 2. példában leírtakkal analóg módon, 3,8 g (20 mmól) 5,6-diamino-3;3-dimetjl-indolin-2-on-ból 19 g (20 mmól) pírról 2-aldefudböl és 0,4 g(2 mmól) p to luolszulfonsavból kiindulva, a reakcióelegy megsavanyitása és bepárlása után, a cím szerinti vegyületet kapjuk nyerstermék alakjában A maradékot tisztítás céljából vízzel jól összekeverjük, a szűrietet 2n annnónium-hidroxi oldattal! semlegeátjük és leszívatjuk. A maradékot etanolos hidrogén-klorid-oldat hozzá adásával ízopropanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 1,5 g (az elméleti érték^0%-a). A termék hidrokloridjának olvadáspontja: 300 C felett. 4. példa 7.7- dimetil 2-(2-piraziniJ}6,7 dihidro 3H.5H pirrolo^.S-Qbenzimidazol-ó-on a) 5,1 g (26 mmól) 5,6-diamino-3,3-dimetil-indolin-2- ont 100 ml metilén dikloridban oldunk és az oldatot 5 5 g (39 mmól) pirazin-2-karbonsav-kloriddal és 3,9 g (39 mmól) trie h! a min nal elegyítjük. A reakdóelegyet 1 órán át 25°C-on tartjuk, majd az oldószert le desztiltáljuk, a maradékot vízzel alaposan összekeverjük és leszívatjuk. A mono- és diamidból álló maradékot etil-acetát és metanol elegyéből átkristályosítjuk. Kiteimelés: 5,6 g. Op.: 269 272°C. b) A mono- és diamid 5,6 g mennyiségét 85 ml eta nollal és 85 ml tön^ny hidrogén-klorid-oldattal 18 órán ál keverjük 90 C-on. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, 2n ammónium-hidroxid-oldattal semlegesítjük és leszívatjuk. A maradékot kovasavgélen (futtatószer: metilén-drklorid/metanol, 19:1) tisztítjuk és etil acetát/metanol-ból átkristályosítjuk. Kitermelés: 0,85 g (az elméleti érték 16%-a). Op : ,!00°C felett. 5 példa 7.7- dímetil-2-(4-tiazolíl)-6,7-dihidro-3H,51f pirro- Io( 2,3 Obenzi na dazol-ó-on A 4. példában leírtakkal analóg módon 3,8 g (20 mmól) 5,6-dianiino-3,3-dirnetil-indolín 2-on-ból és 4,4 g (30 mmól) tiazol-4-karbonsav kloridból kiindulva, a dm szerinti vegyületet kapjuk. Kitermelés; 1,9 g (az elméleti érték 33%-a). Op 280°C (metanolból). 6 p<9da 7 7 dimetil-2-(4-piridazind>6,7-dihidro-3H,5H-pir-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
