194241. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo-benzimidazolok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.241 2 A találmány tárgya eljárás új. (1) általános képletű Sírrol^benzimidazolok - a képletben jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése 1-5 szén atomos alkilcsoport vagy 1- 4 szénátomos alkoxi-karbonil-esoport vagy Rí és R2 a szénatommal együtt egy 5 szénatomos cikloalkiléncsoportot alkot, Rj jelentése hidrogénatom, Ra és Rs jelentése külön-külön 1-4 szénatomos alkoxi csoport, vagy egyikük jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, és a másik jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metilcsoport, halogénatom, hidroxilcsoport, aminocsoport 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-csoport, 1-4 szénatomos alkü-szulfonil-amino-csoport, 1—4 szénatomos alkil-karbonil-amin o-csoport, 1-imidazolil-csoport, di(l- 4 szénatomos alkilj-amino-csoport, cianocsoport, karboxilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-merkapto-csoport vagy -SOzi_2)—(1 —4 szénatomos alkáli-csoport, X jelentése egy vegyértékkötés, 1—4 szénatomos alkiléncsoport vagy viniléncsoport és T jelentése oxigénatom — és szervetlen vagy szerves savakkal alkotott, fiziológiailag elviselhető sóik előállítására. Ebben az R, szubsztituens előnyös jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy izopropilcsoport és R2 előnyösen metil-, etil-, izopropil-, 3-pentil-, metoxikabonil- vagy etoxi-karbonil-csoportot jelent. Rí és R2 a velük kapcsolódó szénatommal együtt egy 5 szénatomos cikloalkilén-csoportot is alkothat. Az R4 és R5 csoportok alkilrészeként említett csoportok 1—4 szénatomot tartalmaznak Ilyen értelemben előnyösek például a következő csoportok: a metán-szulfoniloxi-, etán-szulfoniloxi-, n-propán-szulfoniloxi-, izopropán-szulfoniloxi-, metán-szulfonil-amino-, etán-szulfonil-amino-, n-propán-szulfonil-amino-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil, továbbá metil-, etil-, propil-, trifluor-metil-, metoxi-, etoxi-, propiloxicsoport, metilmerkapta, etil-merkapto-csoport, metil-szulfinil-, etilszulfonil-, metil-szulfonil- és etil-szulfonil-csoport. R4 jelenthet hidrogénatomot, 1 — 3 szénatomos alkilcsoportot, 1—2 szénatomos alkoxicsoportot vagy dialkil-amino-csoportot, melynek mindegyik alkilcsoportja 1 vagy 2 szénatomot tartalmaz, vagy halogénatomot, és Rs csoportként előnyös a hidrogénatom vagy a metoxi csoport. A fenilrész 1- 3 említett szubsztituenst tartalmazhat. Előnyös monoszubsztituált vegyületek a hidroxi-, 1-3 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, halogén-, amino-, 1—3 szénatomos dialkil-amino-, 1—3 szénatomos alkil-merkapto-, 1—3 szénatomos alkil-szulfinij-, I -3 szénatomos alkil-szulfonil- és az 1-imidazolil-vegyületek, melyekben a szubsztituens a 3-, 4- vagy 5-helyzetet foglalja el. Az előnyös diszubsztituált vegyületek szubsztituensekként a következő csoportokat tartalmazhatják: alkán-szulfoniloxi-, alkil-szulfonil-amino-csoportot vagy hidroxicsoporttal, alkoxi-, amino- vagy dialkilamino-csoporttal szubsztituált karbonil csoportot vagy alkil-amino-szulfonil-, alkil-karbonil-amino-csoportot, hidroxil-, alkil-, trifluor-metil-, alkoxi-, cianocsoportot, halogénatomot, amino-, dialkil-amino-, alkil-merkapto-, alkil-szuifinil-, alkíl-szulfonil- vagy I- imidazolil-csoportot. A két szubsztituens a fentiek szerint azonos vagy eltérő jelentésű lehet és 23-, 2,4-2,5 , 2,6-, 3,4- és 3,5-helyzetű, azonban a 2,4-, 2,5- és 3.4-helyzetű szubsztitúció előnyös. Az előbb említett alkil csoportok önmagukban vagy más csoportok alkotórészeként előnyösen 1-3szénatomot tartalmazhatnak. X előnyösen vegyértékkötés, metilén-, etilén- vagy viniléncsoport. Különösen előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek, melyekben Rj hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport és R2 metil-, etil-, izopropil-, metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport, R3 hidrogénatom, R4 hidrogénatom, vagy metoxicsoport és R5 hidrogénatom vagy metoxicsoport, X egy vegyértékkötés, 1 vagy 2 szénatomos alkiléncsoport vagy a viniléncsoport és T oxigénatom. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületet - ahol Rj, R2 és T a fent megadott jelentésű — egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R3, Rj.Rj és X a fent megadott jelentésű, azzal az eltéréssel, hogy R4, illetve R5 hidroxilcsoporttól és aminocsoporttól eltérő és Y hirogénatom vagy egy könnyen lehasíthato csoport - reagáltatunk és a keletkezett vegyületet hőkezeléssel, illetve, amennyiben Y jelentése hidrogénatom, levegőátvezetéssel és hőkezeléssel (I) általános képletű vegyületté gyűrűzárunk, vagy b) egy (IV) vagy (V) általános képletű vegyületet — ahol Rj, R2 és T a tárgyi körben megadott jelentésű - egy (Ili) általános képletű vegyülettel - mely képletben R3, R4, R5 és X az a) eljárásnál megadott jelentésű ésRj, illetve R5 még benzil-oxi-csoport, illetve nitrocsoport is lehet és Y egy könnyen lehasítható csoport - egy (VI) vagy (VII) általános képletű vegyületté — amelyekben Rj, R2, R3, R4, Rs, X és T a fent megadott jelentésű — acilezünk, a nitrocsoportot vagy -csoportokat és az adott esetben jelenlévő benzil-oxi-csoportot hidrogénezzük és a keletkezett vegyületet gyűrűzárjuk, vagy c) egy (VIII) általános képletű vegyületet - amelyben Rj, R2 és T a tárgyi körben megadott jelentésű — egy (III) általános képletű vegyülettel — ahol Y egy könnyen lehasítható csoport - reagáltatunk, a kapott (X) általános képletű vegyületet - ahol Rj, R2, R3, R,,. R5, T és X a b) eljárásnál megadott jelentésű — nitráljuk, majd a (VI) általános képletű vegyület — amelyben Rj, R2, R3, R4, R5, Tés X a fent megadott jelentésű - nítrocsoportját vagy nitrocsoportjaít és az adott esetben jelenlévő benzil-oxi-csoportot hidrogénezzük és a keletkezett vegyületet gyűrűzátjuk. A (II) általános képletű vegyületek a P 34 17 643.8 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentésből ismertek. Az új vegyületek az ott leírt eljáráshoz hasonlóan állíthatók elő. A (III) általános-képletekként főként aldehidek, valamint savhalogenidek, például savkloridok, karbonsavészterek, például metil- és etil-észterek és más aktivált karbonsav-származékok, például anhidridek említhetők. Amennyiben a (III) általános képletű vegyület egy aldehid, úgy a (II) általános képletű vegyületekkel történő SchifT-bázís képzését előnyösen alkoholos közegben végezzük, az ezt követő gyűrűzárást és oxidációt, amely az (I) általános képletű vegyülethez vezet, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
