194241. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo-benzimidazolok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.241 2 a levegő oxigénjének és katalitikus mennyiségű sav, például p-toluol-szulfonsav jelenlétében, visszafolyatás közben történő forralással végezzük. Amennyiben (III) általános képletű vegyületként egy karbonsav-származékot használunk, úgy a (II) általános képletű vegyületekkel amiddá történő alakítást inert oldószerben, előnyösen metilén-kloridban végezzük, majd az ezt követő gyűrűzárást, amely az (I) általános képletű vegyülethez vezet, savas közegben, előnyösen ásványi sav, például kénsav vagy sósavjelenlétében, alkoholos közegben hajtjuk végre. A (VI), illetve (VII) általános képletű vegyületekben a nitrocsoport hidrogénezése után a megfelelő aminvegyületeknez jutunk, amelyeket gyűrűzárással a kívánt (I) általános képletű vegyületekké alakítunk. A (II), (IV), (V), (VU) és (VIII) általános képletű vegyültek a 34 17 643. sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatili iratból ismertek. Az új vegyületek az ott ismertetett eljáráshoz hasonlóan állíthatók elő. A (VI) és (VII) általános képletű vegyületek előállítási reakcióját előnyösen inert oldószerben, 0°C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, adott esetben segédbázis, például trietil-amin vagy piridin hozzáadásával végezzük. A (VI) és (VII) általános képletű vegyületek hidrogénezését előnyösen oldószerben, például vízben, víz-etanol-elegyben, metanolban, jégecetben, etil-acetátban vagy dimetil-formamidban, célszerűen hidrogénnel, valamint hidrogénező katalizátor, például Raney-nikkel, platina- vagy palládium-szén-katalizátor jelenlétében végezett hidrogénezéssel, fémekkel, például vassal, ónnal vagy cinkkel sav jelenlétében, sókkal, például vas(II)-szulfáttal, ón(II)-kloriddal, nátrium-szulfiddal, nátrium-hidrogén-szulfiddal vagy nátrium-ditionittal vagy hidrazinnal Raney-nikkel jelenlétében, 0 és 50°C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban szobahőfokon végezzük. Az így keletkezett 5-amino- illetve 6-amino-indolin-2-on-származékok gyűrűzárását oldószerben vagy oldószer-elegyben, például etanolban, izopropanolban, jégecetben, benzolban, klórbenzolban, tokióiban, xilolban, glikolban, glikol-monometil-éterben, szulfolánban, dimetil-formamidban vagy tetralinban például 0*C és 250°C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban a reakcióelegy forrpontján, adott esetben kondenzálószer, például kénsav, p-toluolszulfonsav, sósav, foszforsav, polifoszforsav, ecetsavanhidrid vagy adott esetben akár bázis, például kálium-metilát- vagy kálium-terc-butilát jelenlétében végezzük. A gyűrűzárás azonban oldószer és/vagy kondenzálószer nélkül is végbemehet. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R4 vagy R5 alkil-szulfonil-csoport, a (XIII) általános képletű vegyületek — mely képletben Rj, R2, R3, X és T az előzőekben megadott jelentésű és R4 és R5 merkaptocsoport, ahol az alicilrész 1-3 szénatomot tartalmaz, utólagos oxidációjával állíthatjuk elő. Az oxidációt előnyösen oldószerben vagy oldószer-elegyben, például vízben, víz-piridin-elegyben, acetonban, jégecetben, híg kénsavban vagy trifluorecetsavban, az alkalmazott oxidálószertől függően —80°C és 100°C közötti hőmérsékleten végezzük. Az (I) általános képletű alkil-szulfonil-vegyületek előállításánál az oxidációt célszerűen egy, két vagy több egyenértéknyi mennyiségű oxidálószerTel, például hidrogén-peroxiddal jégecetben, trifluor-ecetsavban vagy hangyasavban, 20—100°C-on, vagy acetonban 0-60°C-on, egy persavval, például perhangyasavval vagy m-klór-perbenzoesawal jégecetben, trifluor-ecetsavban, metilén-kloridban vagy kloroformban 0— 60°Gon, salétromsavval jégecetben 0—20°C-on, krómsawal vagy káüum-permanganáttal jé^ecetben, víz-kénsav-elégyben vagy acetonban 0—20 C-on végezzük. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, melyekben R4 vagy Rj alkán-szulfoniloxi- vagy alkánszulfonil-amino-csoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy az olyan (I) általános képletű vegyületet - amelyben Rj, R2, R3, XésTaz előzőekben megadott jelentésű és R4 vagy R5 hidroxil- vagy aminocsoport — egy (XV) általános képletű — mely képletben R8 1— 3 szénatomos alkilcsoport — szulfonsawal vagy ennek reakcióképes származékával vízelvonó szer és/vagy a savat vagy amint aktiváló szer jelenlétében reagáltatjuk. A reakciót célszerűen oldószerben vagy oldószerelegyben, például metilén-kloridban, éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy benzolban, adott esetben savmegkötőszer, például nátrium-karbonát, trietil-amin vagy piridin — ez utóbbi kettőt egyidejűleg oldószerként is használhatjuk — jelenlétében, a savat aktiváló szer vagy vízelvonó szer, például tionilklorid vagy foszfor-pentaklorid jelenlétében, előnyösen a (XV) általános képletű vegyület valamely reakcióképes származékát, például anhidridjét vagy halogenidjét, például metán-szulfonsav-kloridot vagy etánszulfonsav-kloridot használva, előnyösen 0°C és 100° C, például szobahőmérséklet és 50°C közötti hőfokon végezzük. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, melyekben R4 vagy Rs cianocsoport, alkoholizissel és/ vagy hidrolízissel megfelelő olyan vegyületté alakíthatjuk, melyben R4 vagy R5 összesen 2—5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karboniJ-csoport, amino-karbonilcsopc rt vagy karboxilcsoport és/vagy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, melyben R4 vagy R5 karboxil --söpört, észterezéssel olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk, melyben 1^ vagy R5 összesen 2—5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil csoport. Az utólagos alkoholizist és/vagy hidrolízist célszerűen sav, például sósav, kénsav, foszforsav, vagy triklór-ecetsav, vagy bázis, például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében, megfelelő oldószerben, például vízben, víz-metanol-elegyben, etanolban, vízetancl-elegyben, víz-izopropanol-elegyben vagy vízdioxán-elegyben, —10°C és 120°C közötti, például szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőfokon végezzük. Az utólagos észterezést célszerűen megfelelő oldószerben, például egy megfelelő alkoholban, piridinben toluolban, metilén-kloridban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban savaktiváló és/vagy vízelvonó szer, például tionil-klorid,Tdórhangyasav-etil-észter, N,N’karbonil-diimidazol vagy N,N’-didklohexil-karbodiimid vagy ezek izokarbamid-észterei jelenlétében végezzük, adott esetben egy, a reakciót gyorsító szer, például réz-klorid jelenlétében. Az észterezés átészterezéssel is történhet, például egy megfelelő szénsavdiészíerrel, 0°C és ÍOCTC, előnyösen azonban 20°C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleti tartományban reagáltál va. A keletkezett (I) általános képletű vegyületeket kí5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
