194240. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném-származékok előállítására
1 194.240 2 Az elmondottakat az alábbi példákon szemléltetjük. A példák kizárólag szemléltető jellegűek; tehát a találmány oltalmi körét nem korlátozzák. 1. példa A (LXI1) képletű 3-/2-(l-tetrahidrotiofénium)-etiltiof-6-a- /l-(R)-hidroxi-etil/4-R-metil- 7-oxo-l-azabidklo (3.2.0) hept-2-én-2-karboxilát előállítását az alábbi reakciólépéseken keresztül valósítjuk meg: A) A p-nitro-benzil-3-(2-metánszulfonil-oxi-etiltio)- 6-0(-/l -(R)-hidroxi-etil/-4R-metil-7-oxo-l -azabidklo (3.2.0) hept-2-én-karboxilát előállításához (2. ábra) 3,78 g (10,44 mmól) (5R,6S)-p-nitro-benzil-6- (l’R-hidroxi-etil)-4-metil-3,7-dioxo-l-azabidklo (3.2.0) hept-2-én-2-karboxilátot 40 ml száraz acetonitrilben oldunk és a — 15°C hőmérsékletre hűtött oldathoz nitrogéngáz alatt 2,38 ml (11,5 mmól) difenilklór-foszfátot, majd 1,97 ml (11,5 mmól) düzopropiletil-amint adunk cseppenként. Másfél óráig tartjuk az oldatot -15°C hőmérsékleten, majd 1,48 ml (11,5 mmól) trimetil-szilil-kloridot, ezt követően 1,97 ml (11,5 mmól) diizopropil-etil-amint adunk hozzá. — 15°C hőmérsékleten 30 percen keresztül kevertetjük a reakciókeveréket, majd 095 ml (13,56 mmól) merkapto-etanolt és 2,38 ml (13,65 mmól) diizopropil-etil-amint adunk hozzá. Miután 30 percen keresztül kevertetünk 5°C hőmérsékleten újból merkaptoetanolt és diizopropil-etil-amint adunk hozzá a fenti mennyiségben. Az oldatot másfél órán át kevertetjük 5°C hőmérsékleten, majd — 15°C hőmérsékletre hűtjük, 0,89 ml (11,5 mmól) metánszulfonil-kloridot és 1,97 ml (11,5 mmól) diizopropil-etil-amint adunk hozzá és folytatjuk a keverést — 15°C hőmérsékleten 45 percen át. Ezt követően hozzáadjuk a második egyenértéksúlnyi metánszulfonil-kloridot és bázist, majd 30 perccel később a harmadik egyenértéksúlynyi mennyiségeket. A reakciókeveréket 20 órán át (egy éjszakán kereztül) kevertetjük —20°C-on, majd 400 ml etü-acetáttal hígítjuk, hidegen 2x200 ml vízzel, 200 ml 0,5 n sósavval, 200 ml vízzel, 0,5M nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 200 ml vízzel és 200 ml sóoldattal mossuk az adott sorrendben. Az oldatot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot „flash”kromatográfiával tisztítjuk 200-400 szitaszámú szilikagélen, —78°C hőmérsékletű diklór-metán/acetonitril eleggyel eluálva, a gradiens eluciót úgy kialakítva, hogy a következő mennyiségű és összetételű eluensekel kromatografálunk a megadott sorrendben: 400 ml 0%, 1000 ml 2%, 1000 ml 5%, 2000 ml 10% és 1000 ml 20% acetonitrilt tartalmazó elegy. 2,54 g kívánt vegyületet nyerünk (42,5%^os kinyerés). IR (CH2C12) nlav ; 1775 (6=0, /Jlaktám), 1520 cm-1 (6=0, észter). 1H-NMR (CDCI3) delta: 1,26 (d, J=7,6 Hz, 3H, CH3 -4), 1,36 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CH3CHOH), 1,69 (széles, s, 1H, OH), 3,02 (s, 3H, CH3S02), 3,05-3,57 (m, 4H, H—4, H—6 és SCH2 átfedés), 4,19-4,43 (m, 4H, CH20, H—l’és H—5 átfedés, 5,36 (ABq, J = 13,8 Hz, 2H, ArH). fl) A p-nitro-benzil-3-(2-jód-etil-tio)-60f-/l-(R)-hidroxi-etil/-4R-metil-7-oxo- l-azabiciklo (3.2.0)hept-2- én-2-karboxilát előállításához (3. ábra) 2,54 g (5,08 mmól) p-nitro-benzil-3-(2-metánszulfonil-oxi-eti]-tio)-5 10 15 20 25 30 35 4C 45 50 55 60 6a/l (R)-hidroxi-etil/4R-metil-7-oxo -l-azabiciklo (3.2.0) hept-2-én-2-karboxilátot és 5,6g (37,6 mmól) nátrium-jodidot feloldunk 150 ml acetonban és víszszafolyató hűtő alatt forraljuk az oldatot 2,5 órán keresztül. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a bepárlási maradékot 100 ml hidegvízzel eldörzsöljük és 5x100 ml hideg diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 2x100 ml hideg vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A terméket „flash”-kromatográfiával tisztítjuk 80 g szilikagélen (200-400 szitaszámú), -78°C hőmérsékletű acetonitril/diklór-metán eleggyel eluálva, melyben az acetonitril koncentrációja nő: 500 ml 0%, 1 liter 5%, 1,5 liter 10% acetonitrilt tartalmazó elegy. Az oldószer eltávolítása után 2,36 g kívánt ve gyű le thez jutunk (87%-os kinyerés).' IR (CH2CL2) : 1775 (C=0), 0-laktám), 1520 cm^1 (0=0, észter). 1 H-NMR (CDCI3) delta: 1,28 (d, J = 7,4 Hz 3H, CH3 -4), 136 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CH3CHOH), 1,69 (d, J = 2,5 Hz, 1H, OH), 3,13-3,47 (m, 6H, SCH2, CH2J, H-6 és H-4), 4,16-433 (m,2H, H-5 és H-l’, átfedésben), 5,36 (ABq, J = 13,7 Hz, 2H, CH2PNB), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H, ArH), 8,22 ppm.(d, J = 8,8 Hz, 2H ArH). C) A 3-/2-(l -tetrahidrotiofénium)-etil-tio/-6oí -/1 — (R)-hidroxi-etil/-4R-metil-7-oxo -1-azabidklo (3.2.0) hept-2-én-2-karboxiiát előállításához (4. ábra), 0,100 g (0,188 mmól) p-nitro-benzil-3-(2-jód-etil-tio) -60 11 (R>h i droxi-e Ü1/-4R- me til- 7- oxo-1 -azabi ciklo(3.2.0) hept-2-én-2-karboxilátot 4 ml tetrahidrofuránban oldunk, az 5 C hőmérsékletre hűtött oldathoz cseppenként 0,0586 g (0,228 mmól) tetrahidrotiofén 1 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk. Szobahőmérsékleten 45 percen át keverjük, majd a reakciókeveréket 5°C hőmérsékletre hütjük és 9,0 ml (0,45 mmól) hideg 0,05 mólos foszfátpufferrel (pH = 7,0) hígítjuk, 2x10 ml éténél mossuk. A vizes fázishoz 100 mg 10%-os Pd/C katalizátort, 16 ml étert^és 16 ml tetrahidrofuránt adunk. A hidrogénezést 15°C hőmérsékleten, 2,7—3,2 bar nyomáson végezzük 1 órán keresztül, majd 50 mg újabb 10% Pd/C katalizátort adunk a reakciókeverékhez. A hidrogénezést további egy órán át folytatjuk szobahőmérséldeten. A reakciókeveréket üveggyapoton szűrjük keresztül, a katalizátort 5 ml vízzel mosva kétfázisú szűrletet kapunk. A vizes fázist 2x10 ml éterrel mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A terméket 25 g fordított yuBondapak C, 8 szilikagélen tisztítjuk, 200 ml vízzel, 200 ml 2% acetonitrilt tartalmazó vízzel és 200 ml 5% acetonitrilt tartalmazó vízzel eluálva. 0,024 g kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában (36%-os kinyerés). HPLC szerint 99%-os tisztaságú; retendós ideje 3,47 perc (Cj 8/<Bondapak, UV detektor, 298 n/n; 13% CH3CN/H20; átfolyási sebesség 1 ml/perc). UV (vízben, pH = 7A)^max : 298 nm(8538). IR (Nujol) vLax : 1750 (C=0, (3-laktám), 1595 cm“1 (C= O, karboxrlát). f H-NMR (D20) deka: 1,21 (d, J = 7,23 Hz, 3H, CH3 -4), 1,29 (d, J =6,35 Hz, 3H, CH3CHOH), 2,23-2,80 (m, 4H, SCH2CH2CH2), 3,04-3,19 (m, 1H, H-4), 3,35-3,70 (m,9H, ^ CH2 sch2ch2s C , ^ ch2 10
