194240. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném-származékok előállítására
1 194.240 2 H—6), 4,19—4,31 ppm (m, 2H, H—1’ és H—5, átfedéssel). Felezési idő 37 C hőmérsékleten, pH = 7,4 foszfátpufferbeij: 27,4 óra. 2. példa A (LXlII) képletű 3-/2-(l-tetrahidrotiofénium)-etil -tío/ -6os/l-(R)-hidroxi-etil/-4|$metil-7-oxo -azabiciklo (3.2.0) hept-2-én-2-karboxilát előállítását a következő reakciólépéseken keresztül valósítjuk meg: A) A p-nitro-benzil-3-(2-hidroxi-etil-tio)-6oi! -/1-(R) -hidroxi-etil/-4|3-metil-7-oxo 1 -azabidklo (3.2.0) hept -2-én-karboxilát (25) előállításához (5. ábra) 1,75 g (4,85 mmól) p-nitro-benzil-6o/l -(R)-hidroxi-etil/-3,7-dioxo-4/3-metil-l-azabiciklo (3.2.0) hept-2-én-2-karboxilátot (24) 20 ml acetonitrilben oldunk és az oldatot nitrogén gáz alatt 0°C hőmérsékletűre hűtjük. 726 mg (7,18 mmól) diizopropil-etil-amin 2 ml acetonitrilben készült oldatát adjuk hozzá, majd 3 perc alatt 1,51 g (5,60 mmól) difenil-klór-foszfát 12 ml acetonitrilben készült oldatát csepegtetjük az oldathoz. 20 perces 0 C hőmérsékleten történő kevertetés után megkapjuk a p-nitro-benzil-3-(difenil-foszforiloxi)-6cs/l -(R)-hidroxi-etil/-4/3-metil-7-oxo-l -azabidklo (3.2.0) hept-2-én-2-karboxilátot. Az oldathoz először 726 mg (7,18 mmól) diizopropil-etil-amin 2 ml acetonitrilben készült oldatát majd 439 mg (5,63 mmól) 2-merkapto-etanol 2 ml acetonitrilben készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet 0°C hőmérsékleten kevertetjük 3 órán át, majd 200 ml etil-acetáttal hígítjuk és 200 ml vízzel, 10 ml 20%-os vizes foszforsavval és végül sóoldattal mossuk. A magnézium-szulfáttal szárított oldatot bepárolva, megkapjuk a kívánt vegyületet (25). B) A p-nitro-benzil-3-(2-metánszulfonil-oxi-etil-tio) -6o<71-(R)-hdiroxi-etil/-4/>metil-7-oxo-l -azabiciklo (3.2.0yhept-2-én-2-karboxilát (26) előállításához (6. ábra) 4,5 g (10,3 mmól) 25 vegyületetQ oldunk 200 ml tetrahidrofuránban, az oldathoz —40°C hőmérsékleten 1,3 g (11 ß mmól) metánszulfonil-kloridot, majd cseppenként 1,26 g (12,4 mmól) trietil-amin 5 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk. A reakdókeveréket 5 órán át kevertetjük -40°C, majd 2 órán át -30°C hőmérsékleten nitrogéngáz alatt. Ezután 700 ml etil-acetát és 1000 ml 5%-os vizes foszforsav keverékéhez öntjük. A szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és sűrünfolyós állapotig pároljuk. Ezt a maradékot szilikagéloszlopon kromatografalva tisztítjuk (az eluens metilénklorid/etilacetát 3:1 térfogatarányű elegye), a kívánt vegyülethez (26) jutva. C) A p-nitro-benzil-3-(2-jód-etil-tio)-6úf./l-(R)-hidroxi-etil/-4ß-metil-7-oxo-l-azabiciklo (3.2.0)hept-2-én- 2-karboxilát (27) előállításához (7. ábra) 367 mg (0,72 mmól) 26 köztiterméket és 216 mg (1,4 mmól) nátrium-jodidot 20 ml acetonban oldunk és visszafolyató hűtő alatt forraljuk 4 órán át. Az acetont elpárolva, fehér amorf szilárd anyagot kapunk, amit 10 ml éter és 10 ml víz keverékében szuszpendálunk, a fehér anyag kiszűrésével és csökkentett nyomáson történd szárításával megkapjuk a kívánt (27) vegyületet. D) A 3-/2-(l-tetrahidrotiofénium>etil-tio/ -6c*-/l(R)-hidroxi-etil/-4ßmetil-7-oxo-l -azabiciklo (3.2.0) hept-2-én-2-karboxilát (XL1I) végtermék előállításának utolsó lépésénél (8. ábra) 0,03 ml (0,35 mmól) tetrahidrotiofént adunk 104 mg (0,2 mmól) pnitrobenzil-3-(2-jód-etil-tio)-6»l/-(R)-hidroxi-etil/-7-oxo- 1-azabidklo (3.2.0)hept-2-én-2-karboxilát 5 ml tetrahidrofuránban készült oldatához, majd 0, 5ml tetrahidrofuránban 60 mg (0,3 mmól) ezüst-perklorátot adunk az oldathoz. Miután egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, az oldószert eltávolítjuk, nyers 28 köztitermékhez jutva. Ezt közvetlenül hidrogénezzük az alábbi módon: a 28 köztiterméket 20 ml éterből, 20 ml tetrahidrofuránból, 40 mg (0,4 mmól) kálium-hidrogén karbonát és 35 mg (0,2 mmól) díkálium-hidrogén-foszfát 20 ml vízben készült oldatából és 120 mg 10%-os palládium/szén katalizátorból álló reakciókeverékben 2,7 bar nyomáson hidrogénezzük Parr keverőn 60 percen keresztül. A keveréket szűrjük és a katalizátort 2x5 ml vízzel mossuk. A szűrletet egyesítjük a vizes mosólevekkel és 2x50 ml éterrel extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk és fagyasztva szárítjuk. A maradékot Cj g Bondapax fordított fázisú oszlopon tisztítjuk (7 g C18 Bondapax, Waters Associates), vízzel eluálva, 0,5 bar nyomáson. A 290 nm-en elnyelőfrakdókat egyesítve és fagyasztva szárítva, megkapjuk a kívánt végterméket. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (1) általános képletű — ahol R1 jelentése hidroxi-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport R15 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, A jelentése 2—6 szénatomos alkiléncsoport, R10 és R11 az S® centrummal, melyhez kapcsolódnak, öttagú telített heterociklusos gyűrűt alkot és R2 anionos töltés — vegyületek vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a 1 egy (III) általános képletű — ahol R , R15 és R , jelentése a fenti - vegyületet közömbös szerves oldószerben, bázis jelenlétében difenil-klór-foszfáttal reagáltatunk, a keletkezett (IV) általános képletű - ahol R1, R15 és R2' jelentése a fenti — vegyületet semleges szerves oldószerben, bázis jelenlétében HS— A-OH képletű-ahol A jelentése a fenti - merkaptánnal reagáltatjuk, a kapott (V) általános képletű — ahol R1, R , A és R2 ’jelentése a fenti — köztiterméket közömbös szerves oldószerben, bázis jelenlétében metánszulfonil-kloriddal vagy annak funkcionálisan megfelelő acilezőszerrel reagáltatjuk a keletkezett (VI) általános képletű — ahol R1, R1 i, A és R2 ’jelentése a fenti — köztiterméket közömbös szerves oldószerben jódiont szolgáltató reagenssel reagáltatjuk, majd a kapott (II) általános képletű — ahol R1, R15, A és R2’ jelentése a fenti — vegyületet közömbös szerves oldószerben ezüstion és R'°—S—R11 képletű — ahol R10 és R11 jelentése a fenti - szulfid reagens jelenlétében nukleofil helyettesítésnek vetjük alá és a keletkezett (F) általános képletű — ahol X~ jelentése egy ellenanion, R1, A, R , R'1, R15 és R2 jelentése a fenti — vegyü létről lehasítjuk az R2 ’ védöcsoportot, vagy a2) a (II) általános képletű — ahol R*, Ri5 és A jelentése a fenti és R2 ’ jelentése egy szokásos módon könnyen eltávolítható védőcsoport — vermietet közömbös szerves oldószerben, ezüstion és IC0—S—Rl 1 képletű — ahol R10 és R11 jelentése a fentiekben tett 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
