194240. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném-származékok előállítására
1 194.240 2 jelentése 1 6 szénatomszámú alkilcsoport, 2-6 széna tomszá mű alkenilcsoport, 3 6 szénatomszámú alkimlcsoport, ahol a hármaskötés nem a kénatommal szomszédos szénatomon van, aralkilcsoport,! 6 szénatoroszámú alkanoilcsoport, aril-oxi-alkanoil-csoport vagy aril-karbonil-csoport, mely R12 csoportok bármelyike adott esetben szubsztituált — a 24 832 számú európai szabadalmi bejelentés teszi közzé. Az előzőekben említett 38 869 számú európai szabadalmi bejelentés szerint a karbapenem-származékok szintézisét a (XVIII) általános képletű — ahol R6 és R7 jelentése a fentiekben meghatározott, R2 ’ jelentése könnyen eltávolítható védőcsoport — köztiterméken keresztül valósítják meg. Köztitermékként ugyancsak szerepelnek a (XIX) általános képletű vegyületek is, álról X jelentése kilépő csoport, A 7973 számú európai szabadalmi bejelentésben a (XX) és (XXI) általános képletű köztitermékek szerepelnek, melyek képletében R jelentése hidrogénatom vagy észter-csoport. A diazo köztiterméket a 4 378 315. számú Amerikai Egyesült Államok beli szabadalmi leírás, a keto köztiterméket a 4 318 912. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás ismerteti. Az. 1982. augusztus 2—6. között New Londonban (New Hampshire) tartott Gordon Research Gyógyszerkémiai Konferencia kiadványában különféle karbapenem antibiotikumok szerepelnek. E vegyületek között, a kiadvány 9. oldalán szerepel a (XXII) képletű karbapenem-származék. A fent említett karbapenem-származékot közli a 38869. számú európai szabadalmi bejelentés — a 14. oldalon — és a 17992. számú európai szabadalmi bejelentés - a 252. oldalon is. A 4 309 346. számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalnri leírás által közölt karbapenem-származékok 2-helyzetű szubsztituense -SR8 általános képletű csoport, ahol R8 jelentése többek között, hetero-aralkil-csoport, melyben a heteroatom 1 4 oxigénnitrogén- vagy kénatom lehet. Nincsen leírva olyan S7ulfoniumcsoport, mint amilyen a jelen szabadalmi bejelentés vegyületeiben szerepelnek. A 74 599. számú európai szabadalmi bejelentésben (XXIII) általános képletű 5,6-cisz-karbapenem-szárma zékok szerepelnek, ahol a képletben R‘ jelentése adott esetben szubsztituált alkú-, cikioalkil-, cikloalkenil-, alkinil-, aril-, aralkilcsoport, vagy 5—8 tagú heterociklusos csoport, amelyik 1-4 heteroatomot tartalmaz, R2 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoportot védőcsoport. Nincs azonban ismertetve olyan vegyület, ahol R1 jelentése — A-S'" ' képletű csoport lenne, melyben A jelentése alkil én csoport. A 90 366. számú európai szabadalmi bejelentés (XXIV) általános képletű karbapenem antibiotikumokat ír le, ahol Rl jelentése hidroxilcsoport, védett hidroxilcsoport, vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport, R2 jelçntése karboxil- vagy védett karboxilcsoport és R3 jelentése szubsztituált arilcsoport, adott esetben szubsztituált piridilcsoport vagy adott esetben szubsztituált, 3 -5 heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport. Kiterjedt irodalma van azoknak az 1-helyzetben nem hidrogénatommal szubsztituált karbapenem-származékoknak, melyek 2-helyzetben a fent említett szubsztituensek hasonlót viselnek, nem ismeretesek azonban a 2-helyzetben -S- A—S® 7típusú szubsztituenst viselők. Az alábbiakban irodalmi példákat sorolunk fel 1-helyzetben szubsztituált karbapenem származékok!.! Az 54 917. számú európai szabadalmi bejelentés (azonos a 4 350 631. számú Amerikai Egyesült Álla mok-beli szabadalmi leírással) olyan ( XXV) általános képletű köztitermékeket ismertet, ahol R, RJ, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom (R1 és R2 jelentése egyidöben nem hidrogénatom), i —10 szénatomszámú alkil-, alkenil- vagy alkmilesoport, cikloalkil-, cikloalkil-alkil- vagy alkil cikloalkilcsoport, melyek cikloalkil gyűrűje 3 6 sz.énatomszámú alkil csoportja 1-6 sz.énatomszámú, fenilcsoport, aralkil-, aralkenil- vagy araikinilcsoport, melyekben az arilcsoport jelentése fenilcsoport és az alkilcsoport 1-6 szénatomszámú, heteroaril-, heteroaralkil-, heterociklusos csoport vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált alkilcsoport, mely fent megnevezett csoportok mindegyike adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesített lehet az alábbi szubsztituensekkel: aminocsoport, mono-, di- vagy tiialkilamino-csoport, hidroxil-, alkoxi-, merkapto-, alkil-tiofenil-tio-, szulfamoil-, amidino-, guanidino-, nitro-csoport, klór-, bróm-, fluor , jódatom, ciano-és karboxilcsoport, és ahol a fent megnevezett heterociklusos csoportokban 1—4 oxigénatom, nitrogénatom vagy kénatom szerepelhet, a fent említett szubsztituensekben az alkilcsoportok 1 — 6 szénatomszámúak, R5 jelentése hidrogénatom, sós-származék kationja, gyógyászati szempontból elfogadható észter-csoport vagy eltávolítitató védőcsoport. Ugyancsak szerepelnek a (XXVI) általános képletű köztitermékek is. ahol R7 jelentése karboxilcsoportot védő csoport, R , R2 , R3 és R4 jelentése a fentiekben meghatározott. A 10317. számú európai szabadalmi bejelentés (lásd a 4 232 036. számú Amerikai Egyesült Álalmokbeli szabadalmi leírást is) közli a (XXVII) általános képletű karbapenem-származékokat, ahol R° jelenté se hidrogénatom vagy —SR8 csoport, Rl . R2. R6, R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, (R1 jelentése nem hidrogénatom),alkil-, alkenil- vagy alkinil-csoport, melyek 1 - 10 szénatomszámúak lehetnek, cikloalkil-, cikloalkil-alkil - vagy alkil-cikloalkilcsoport, melyek cikloalkil gyűrűje 3- 6 szénatomszámú és alkil csoportja 1-6 szénatomszámú, fenilcsoport, aralkil-, aralkenil-vagy aralkinilcsoport. melyekben az arilcsoport jelentése fenilcsoport és az alkillánc 1—6 sz.énatomszámú, heteroaril-, heteroaralkil-, heterociklusos csoport vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált alkilcsoport, a fent megnevezett csoportok mindegyike adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesített lehet az alábbi szubsztituensekkel: aminocsoport, mono-, di- és trialkil-amino-csoport, hidroxil-, alkoxi-, merkapto-, aikil-tio-, fenil-tio-, szulfamoil-, amidino-, guanidino-, nitrocsport. klór-, bróm-, fluoratom, ciano- vagy karboxilcsoport, a megnevezett heterociklusos csoportokban a heteroatom vagy atomok 14 oxigén-, nitrogénvagy kénatomok lehetnek és a megnevezett szubsztituensekben az alkilcsoport 1 -6 szénatomszámú. Annak ellenére, hogy igen bőséges irodalom foglalkozik a karbapenem-származékok előállításával, köztük azokkal a származékokkal, melyek 2-helyzetű szubsztituense S A Hét típusú, úgy véljük, hogy a jelen találmányban szerepel először az olyan karbapenem-származékok előállítása, ahol a 2-helyzetű szubsztituens A alkilén csoportja közvetlenül kapcsolódik egy szulfóniumcsoporthoz, azaz aszubsztitucns —S-A~S*7típusú. Noha igen nagyszámú karbapenem-származék is-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
