194240. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném-származékok előállítására
1 194 240 2 méretes az irodalomban, mégis szükség van olyan új karbapenemekrc, melyek az ismert származékoknál az aktivitási spektrum, hatékonyság, stabilitás, és/vagy toxikus mellékhatások szempontjából előnyösebbek A találmány tárgya eljárás olyan új karbapenemszármazékok előállítására, melyek a 2-helyzetben jellemzően egy (VII) általános képletű szubsztituenst viselnek. Közelebbről, a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű - ahol R1 jelentése hidroxi-(l —<4 szénatomosj-alkilcsoport, R15 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, A jelentése 2—6 szénatomos alkiléncsoport, R10 és R11 az S® centrummal, melyhez kapcsolódnak, öttagú telített heterociklusos gyűrűt alkot, és R3 anionos töltés, — vegyületek vagy gyógyászati szempontból elfogadható sók előállítására. Az (I) általános képletű vegyületek hatékony antibakteríális hatóanyagok és gyógyászati szempontból alkalmazható hordozó- és hígítóanyagokkal együtt gyógyszerkészítmények előállítására alkalmasak. Az (I) általános képletű vegyületek a (VIII) képletű karbapenemvázzal jellemezhetők, azaz 1-karba- 2-penem-3-karbonsav-származékoknak nevezhetők. Alternatív módon a vegyületek a (XXIX) képletű alapvázból is levezethetők és ezek szerint 7-oxo-lazabiciklo (3.2.0) hept--2-én-2-karbonsav-származékoknak is tekinthetők. Noha a találmányban szereplő vegyületek 5- és 6-helyzetű protonjai egyaránt lehetnek cisz- és transzállásúak is, az 5R,6S (transz) vegyületek az előnyösek, vagyis amelyek térállása a tienamicinével egyezik meg. Az (I) általános képletű vegyületek a 6-helyzetben monoszubsztituáltak. Az (I) általános képletű vegyületek az 1-helyzetben előnyösen metilcsoporttal szubsztituáltak. R15 szubsztituens lehet Or vagy jJ-konfigurációban a találmány kiterjed az egyes a- és /3-izomerekre és ezek keverékére is. A legelőnyösebb 1-helyzetben szubsztituált vegyületek j3-konfigurációjúak, különösen előnyös a j3-metil-szubsztituens. A későbbi „szokásos módon könnyen eltávolítható, karboxilcsoportot védő csoport” kifejezés alatt olyan ismert észtercsoportot értünk, ami az alább ismertetendő kémiai reakciók során védi a karboxílcso-Grtot és ami — ha szükséges — oly módon eltávolító, hogy eközben a molekula többi részén semmiféle változás nem történik. Ilyen eljárás lehet például a kémiai vagy enzimatikus hidrolízis, kémiai redukálószerekkel történő reagáltatás enyhe reakciókörülmények között, ultraibolya fénnyel való besugárzás vagy katalitikus hidrogénezés. Védő észtercsoport lehet például a benzhidril-, allil-, p-nitro-benzil-, 2- naftil-metil-, benzil-, triklór-etil-, szilil-, például trimetil-szilil-, fenacil-, p-me toxi- benzil-, acetonil-, o-nitro-benzil-, 4-piridil-metil- és az 1—6 szénatomszámú alkil-, például metil-, etil- vagy 2-butil-csoport. Az ilyen védőcsoportok közé tartoznak azok a csopotok, melyek fiziológiai körülmények között hidrolizálódnak, mint például a pivaloil-oxi-metil-, acetoxi-metil-, ftahdil-, indanil- és metoxi-metil-csoport. Különösen előnyös karboxil védőcsoport a p-nitrobenzil-csoport. amit katalitikus hidrogenotizissel könnyen eltávolíthatunk A találmány előnyös kivitelezésnél az (l)általário* képletű vegyietekben R1 jelentése (UX) vagy (I X) képletű csoport. Ezek között is az előnyös vegyületek azok, melyeknél R1 jelentése (LX) képletű csoport, a legelőnyösebb vegyületek abszolút konfigurációja: 5R,6S,8R. Az (I) általános képlet alkiléncsoportja (azaz az A csoport) lehet elágazó és el-nem-ágazó, 2-6 szénatomszámú. Előnyös kivitelezésnél az A jelentése — (CH2)n -csoport, ahol n jelentése 2,3 vagy 4, különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol Ajelentése —CH2CH2 -csoport. A találmányban szereplő vegyületek 2-helyzetű szubsztituensét egy szulfóniumcsoport jellemzi, ami az A alkilén csoporthoz kapcsolódik. A találmány előnyös kivitelezése olyan (XXX) általános képletű vegyületek előállítására irányul, ahol a (XXX) általános képletben Ajelentése 2-6 szénatomszámú egyenes láncú alkiléncsport, RJ jelentése anionos töltés, R15 jelentése a (ímetil-szubsztituens, és R10 és R11 a fenti. A fenti vegyületek csoportján belül előnyös alcsoportot jelentenek azok a vegyületek, ahol Ajelentése -CH2CH2 -csoport. A találmány egy másik előnyös kivitelezése olyan (XXXI) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból alkalmazható sóik előállítására irányul, mely (XXXI) általános képletben R3 jelentése anionos töltés, R1 s jelentése (3-metil-csoport és az R10 —S-R11 csoport a (XXXII) képletű csoport. Különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol R1 jelentése (LX) képletű csoport, előnyösen a vegyületek abszolút konfigurációja: 5R,6S,8R. A találmány legelőnyösebb megvalósítása az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása, ahol az (I) általános képletben A jelentése —(Cfl2).,-, melyen belül n jelentése 23 vagy 4, legelőnyösebb, ha A jelentése -CH2CH2-csoport és R3 jelentése (LIX) vagy (LX) képletű csoport. Különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol Rl jelentése (LX) képletű csoport és előnyösen a vegyület abszolút konfigurációja: 5R, 6S,8R. Nyilvánvaló, hogy ha (I) általános képletben a 6- helyzetű szubsztituens lehet R- vagy S-konfigurációban — például hidroxi-etil esetében - a találmány magába foglalja ezeket az izomereket, valamint epimer keveréküket is. Az (I) általános képletű karbapenem-származékokat a (III) általános képletű - ahol R1, R8 és Rls jelentése a fentiekben meghatározott, R3 ’ jelentése egy szokásos módon könnyen eltávolítható, karboxilcsoportot védő csoport - kiindulási anyagokból állítjuk elő. A (III) általános képletű vegyületet például a 38 869 (7. vegyület) és az 54 917 számú európai szabadalmi bejelentés közli és az azokban leírt általános eljárásokkal előállítható. Az (I) általános képletű vegyületet (III) általános képletű vegyületből az 1, ábrán összefoglalt reakcióvázlat szerint állítjuk elő. A bemutatott folyamat szerint a (III) kiindulási anyagot közömbös, szerves oldószerben - például metilén-kloridban, acetonitrilben vagy dimetil-formanüdban — ekvimoláris mennyiségű difenil-klór-foszfáttal reagáltatjuk bázis — például diizopropil-etil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
