194240. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném-származékok előállítására
1 194.240 2 A találmány olyan új karbapenem antibiotikumokkal foglalkozik, melyek a 2-helyzetben (VII) általános képletű szubsztituenssel helyettesítettek, aholl A jelentése elígazó vagy egyenes láncú, 2-6 szénatomszámú alkiléncsoport, az R10 és R11 csoportok az S* centrummal együtt, melyhez kapcsolódnak, egy öttagú telített heterociklusos gyűrűt alkotnak. Az irodalomból számos, (VIII) képletű karbapenem-vázzal rendelkező (3-laktám-származék ismeretes. Ezekről a karbapenem-származékokról tudjuk, hogy antibakteriális hatóanyagként és/vagy /3-laktamáz-gátlóként alkalmazhatók. Az elsőként megismert karbapenem vegyületek természetes eredetűek voltak, mint például a Streptomyces cattleya fermentálással előállított (IX) képletű tienamicin (3 950 357. számú USA szabadalom). A tienamicin különlegesen hatékony, széles spektrumú antibiotikum és értékes hatékonysággal rendelkezik a különböző Pseudomonas fajokkal szemben, mely mikroorganizmusok közismerten ellenállóak a /31aktámokkal szemben. A (X) általános képletű — ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport, R8 jelentése hidrogénatom vagy alkil-, alkenjl-, alkinil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkilaril-, aralkil-, aralkenil-, aralkinil-, heteroaril-, heteroaralkil-, heterociklusos vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált alkilcsoport, melyek mindegyike lehet szubsztituált vagy szubsztituálatlan — karbapenemszármazékokkal a 4 218 463. sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás foglalkozik. Nincs közzétéve egyetlen olyan — A—SXflpusú R8 szubsztituens, melyben A jelentése alkiléncsoport. A (XI) általános képletű vegyületeket — ahol Rs, R6 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, cikloalkenil-, dkloalkenil-alkil-, cikloalkil-alkil-, aril-, aralkil-, heteroaril- vagy heteroaralkil-csoport, melyek mindegyike lehet szubsztituált vagy szubsztituálatlan — a 4 235 920. számú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírás ismerteti. Az említett szabadalmi leírásban közzétett vegyületek között szerepel a (XII) általános képletű vegyület is, ahol A® jelentése egy gyógyászati szempontból alkalmazható anion. A fent említett kvaterner amin-származék szerepel a „Recent advances in chemistry of /3-lactam antibiotics” című könyvben is (Royal Society of Chemistry, London, 1981, 240 - 254. old.), mely szerint az antibakteriális aktivitása átlagosan a tienamiciének felekétharmada. A (XIII) általános képletű vegyületeket — ahol a (XIV) képletű csoport jelentése a tienamicin aminocsoportjának nitrogénjéhez kapcsolódó egy- vagy többgyűrűs, N-tartalmú, heterociklusos csoport és R jelentése hidrogénatom, szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkil-, aril-, alkenil-, heterociklusos csoporttal szubsztituált alkenil-, aralkenil-, heterociklusos csoporttal szubsztituált alkil-, aralkil-,-NR2 -COOR, —CONRj, —OR vagy —CN-csoport a 21082. számú európai szabadalmi bejelentés teszi közzé. A 40408 számú európai szabadalmi bejelentés a (XV) általános képletű vegyületeket közli, ahol Rl jelentése hidrogénatom, metílcsoport vagy hidroxílcsoport és R5i jelentése egyértékű szervescsoport többek között heterociklusos csoporttal szubsztituált alkilcsoport. A 38869. számú eruópai szabadalmi bejelentésben szerepelnek a (XVI) általános képletű vegyületek, ahol az R*, R1 és R® jelentése egymástól függetlenül 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 hidrogénatom, alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport, melyek mindegyike 1-10 szénatomszámú, cikloalkil-, cikloalkil-alkil- vagy alkil-cikloalkil-csoport, melyek cikloalkil gyűrűje 3-6 szénatomszámú, alkilcsoportja 1—6 szénatomszámú, aril (például fenilcsoport), aralkil-, aralkenil- vagy aralkinilcsoport, amelyek arilcsoportja fenilcsoport és az alifás csoportjuk 1—6 szénatomszámú, heteroaril-, heteroaralkil-, heterociklusos csoport vagy heterociklusos csoporttal helyettesített alkilcsoport, mely fent megnevezett csoportok mindegyike adott esetben egyszeresen vagy többszörösen az alábbi szubsztituensekkel lehetnek helyettesítettek:-X° halogén csoport (klór-,bróm, fluor), hidroxii csoport, alkoxi-, aril-oxi-csoport, karbamoil-oxi-csoport, karbamoil cső port, aminocsoport, amidinocsoport, csoport, nitrocsoport, triszubsztituált aminocsoport, ahol az R1 csoport egymástól függetlenül választható, oximinocsoport, alkil-tio- és aril-tio-csoport, szulfonamidocsoport, ureidocsoport, amidocsoport, karboxil csoport, karboxilátcsoport, acilcsoport, acil-oxi-csoport, merkaptocsoport, alkil-szulfinil és aril-szulfi nilcsoport, alkil-szulfonil-csoport, cianocsoport, azidocsoport, mely szubsztituensekben R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hirogénatom, alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport, melyek mindegyike 1 — 10 szénatomszámú, cikloalkil-, cikloalkil-alkil- vagy alkil-cikloalkilcsoport, melyek cikloalkil gyűrűje 3-6 szénatomszámú, alkilcsoportja 1—6 szénatomszámú, arilcsoport — például fenilcsoport —, aralkil-, aralkenil- vagy aralldnilcsoport, melyekben az arilcsoport fenilcsoport és az alifás csoport 1—6 szénatomszámú, heteroaril-, heteroaralkil-, heterociklusos vagy heterociklusos csofiorttal szubsztituált alkilcsoport, melyek heterocikusos gyűrűjében 1-4 oxigén-, nitrogén- vagy kénatom szerepel heteroatomként, illetve heteroatomokként és, melyekben a heterociklusos gyűrűhöz kapcsolódó alkilcsoport 1—6 szénatomszámú. (Lásd az 1627, 1628, 10317, 17992, 37080, 37081 és 37082-OH —ORl —OC(0)NR‘ R2 —C(0)NR‘ r2 -NR1 R2 —C(=NRl)NR‘R R'-N(R‘)3-C(R* >NOR2 -SR1-SOzNRl R2 - NIK (0)NR' R2 R'C(0)NR2-COOH-COOR1-C(0)R' —OC(0)R'-SH-S(0)R‘ -S(O) (O)R1 -CN -N3 számú európai szabadalmi bejelentéseket is). A (XVII) általános képletű antibakteriális vegyületeket — ahol R1 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, —OSO3H csoport, mely csoport képezhet sót vagy észtert, ahol az észterképző alkilcsoport, 1—4 szénatomszámú, —OR2, —SR3, -OCOR2, -OCOjR3 vagy —OCONHR3 csoport, melyeken belül R2 jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy adott esetben szubsztituált benzilcsoport, R3 jelenítse 1—6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben szubsztituált benzil- vagy fenilcsoport, R*2 2
