194237. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-helyettesített purin-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.237 2 A találmány tárgya eljárás vírusölő hatású új purin-származékok előállítására, amelyek a 9-es helyzetben aciklikus láncot tartalmaznak. A 1 523 865 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban a 9-es helyzetben aciklikus oldalláncot tartalmazó purin-származékokat ismertetnek, amelyek hatásosak különböző DNS vírusok, különösen a herpes vírusokkal, így például a herpes simplex vírussal szemben. Ezek között a purin-származékok között különösen a 9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-guanin, ismert nevén az aciklovir, különösen hatásos a herpes vírusokkal, különösen a herpes simplex vírussal szemben. Mindazonáltal megállapították, hogy míg az aciklovir különösen hatásos helyi vagy parenterális alkalmazás esetén, orális alkalmazásnál a felszívódása és így a vérplazmában a kívánt szintje mérsékelt. Igen előnyös lenne azért, hogy belső megbetegedések orálisan kezelhetők legyenek, azaz a gyógyszer a gyomor-bélrendszerben kellőképpen felszívódjon és a kívánt magas plazmaszintet mutassa. A 2 130 204 számú nagy -britannia szabadalmi leírásban a 6-os helyzetben hidrogénatomot tartalmazó purin-származékokat ismertetnek, amelyek enzimek, különösen molibdo-flavo-típusú fehérjék (különösen például a xantin oxidáz/dehidrogenáz vagy aldehid oxidáz típusok) hatására in vivo, a megfelelő vírusölő hatású 6-hidroxi-származékokká alakulnak. Továbbá patkányokon végzett kísérletekkel kimutatták, hogy ezen 6-hidrogén-származékok az enzimatikus úton 6-hidroxi-származékká való alakulás után orális adagolás esetén a gyomor-bélrendszeren keresztül megfelelően felszívódnak és a kívánt magas plazmaszintet biztosítják. így például a 6-dezoxi-aciklovir, azaz a 2-amino-9-(2-hidroxi-etoxi-metil>purin,az aciklovir 6-hidrogén analógja, sokkal jobban oldódik vízben, mint az aciklovir maga. Az aciklovir oldhatósága 1,23 mg/ml 25 -on, az előző származékká pedig 50 mg/ml. Ez a megnövekedett oldhatóság lehetővé teszi, hogy a 6-dezoxi-aciklovirt szélesebb körben lehet alkalmazni vizes bázisú gyógyszerkészítményekben. Az előzőek szerint 6-hidrogén-purin-származékokat a hivatkozott szabadalmi leírás szerint az (IA) általános képlettel írják le, amely képletben X jelentése kén- vagy oxigénatom vagy vegyértékkötés, R1 jelentése halogénatom, amino- vagy azidocsoport, R jelentése hidrogénatom, hidroxil-, alkil- vagy hidroxialkil-csoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, R4 jelentése hidroxil-, hidroxi-alkil-, benzil-oxi-, foszfát vagy karboxi-propionil-oxi-csoport, R5 jelentése hidrogénatom alkil-, vagy hidroxi-alkilcsoport, vagy ezen vegyületek fiziológiailag elfogadható sói vagy észterei. Különösen előnyös vegyület a fenti általános képlet alá eső vegyületek közül a 2-amino-9-(2-hidroxietoxfmeti])-9H-purin. A találmány szerinti eljárással az (1) általános képletü vegyületeket állítjuk elő, amely képletben R1 jelentése klóratom vagy aminocsoport, n értéke 0 vagy 1, R3 jelentése pentanoil-csoport (például pivaloil-), hexanoil- vagy 2-karboxi-propionilcsoport, ha n értéke 0, és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkanoil-csoport, például acetíksoport, ha n értéke J. A találmány szerinti eljárással előállított előnyös (I) általános képletű vegyületek például a következők: 2-/(2-amino-9H-purin-9-il)-metoxi/-etil-pivalát 2/(2-amino-9H-purin-9-il)-metoxi/-etil-n-hexanoát 2- /(2-amino-9H-purin-9-il)-metoxi/-etil-hidrogén szűkei nát 3- /(2-klór-9H-purin-9-il)-metoxi/-propi!-acetát 2-amino-9-(3-hidroxi-propoxi-metil)-9H-purin A 6-hidrogén vegyületek in vivo 6-hidroxi-vegyüleité való átalakulásához hasonlóan az (I) általános képletű ész te rvegyü letek szintén a megfelelő alkohol vegyületté képesek alakulni. így például, ha az (I) általános képletű vegyület észter-származékát adagoljuk orálisan, a megfelelő nem-észterezett 6-hidroxi-vegyület magasabb vérszintjét érjük el és tarthatjuk fel lényegesen hosszabb ideig, mintha ez utóbbi vegyületet adagoltuk volna közvetlenül. Az a felismerés, hogy az (IA) általános képletű 6- hiirogén-purin-származékokat könnyen a megfelelő 6-hidroxi-analógokká alakíthatjuk meglepő volt, mivel xantin oxidázzal és szarvarmarha tejjel végzett korábbi vizsgálatok arra utaltak, hogy a 9-es helyzetben való szubsztitúció gátolja, vagy akár mégis akadályozza azt, hogy a különböző purin-származékok oxidálódjanak. (H. Lettre és mtársai, Biochem. Pharmacol., 16, (1967), 1747-1755; T.A.Krenitsky és mtársai, Arch. Biophys., 150, (1972), 585-599). Etény ismeretében meglepő volt, hogy az találtuk, hogy ez az enzim képes oxidálni például a 6-dezoxi-aciklovirt a 2-amino-purin-9-szubsztituált származékát, méghozzá gyorsabb mértékben, mint a 9-szubsztituálatlan purin- származékot. A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek orális adagolás esetén Igen jól felszívódnak a gyomor-bél traktusból és így e vegyületek igen előnyösen alkalmazhatók a különböző DNS vírusok, különösen a herpes vírusok,így például a herpes simplex, varicella vagy zoster, citomegaJovírus valamint a hepatitis B vagy Epstein-Barr vírusok által okozott megbetegedések esetében, tovább a papilloma vagy wart vírusok által okozott fertőzések kezelésére vagy megelőzésére. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket a humán célú alkalmazás mellett az állatgyógyászatban is felhasználhatjuk vírusos megbetegedések kezelésére vagy megelőzésére, így például emlősöknél equine rhinopneumonitis kezelésére. Az (I) általános képletű vegyületek, sóik vagy észtereik adagolásával, különösen orális adagolásával, e betegségek kezelésében igen jó eredmények érhetők el. A találmány oltalmi körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is. A találmány szerinti/eljárással előállított vegyületeket vagy gyógyszerkészítményeket a betegségek kezelésére alkalmas .bármely módon adagolhatjuk, így például orálisan, rektálisan, nazálisán, helyileg (bukkálisan vagy szublinguálisan), vaginálisan vagy párén te rá lis an (szubkután, intramuszkulárisan, intravénásán, intradermálisan,-intratektálisan vagy epídurálisan). Az előnyös alkalmazási mód minden esetben a kezelendő betegtől függ. A felhasználásra kerülő aktív anyag mennyiségét minden esetben számos különböző tényező Határozza meg, így például a betegség komolysága, a keze-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
