194235. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-benzil-1-etil-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizinek és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.235 2 4. példa (*)•] ben/.il-1-etil-I ,2,3,4,6,7-hexahidro-12H-indolo[2,3 a]kinolizin-5-ium-perkolát 10 g («)-l-eül-l ,2,3,4,6,7-hexahidro-12H-indolo (2,3-a) kinolizin-5-ium-perklorátot 100 ml diklórmetánnal és 100 ni) 10 tömegmos vizes nátriumhidroxid-oldattal argon atmoszférában összerázunk. A szenes fázist szilárd vízmentes káliumkarbonáton keresztül szűrjük, a szürletet szárazra pároljuk, így 9,5 g 1 -etil-1,2,3,4,6,7-hexahidro-12H-indolo (2,3-a) kinolÍ7Ínt állítunk elő, amelyet 5 ml benzilkloriddal és 0,5 g káliumjodiddal 100 ml száraz acetonitrilben inert atmoszférában 5 napig visszafolyató hűtő alkamazása mellett forralunk. Az elegyet ezután hűtjük, szűrjük, a szürlethez 3,16 g szilárd vízmentes magnéziumperklorátot adunk 30 ml száraz acetonitrilben oldva, a kivált sókat szűréssel gyorsan eltávolítjuk, a szürletet szárazra pároljuk. A maradékot (súlya: kb 10 g) 20 ml metanolból kristályosítjuk. Az átkristályosított cím szerinti sárga kristályos anyag tömege 1,56 g. Kitermelés: 12,5%. Olvadáspont: 215°C. ' , 1 I ÍR (KBr): 3364 cm“1 (indol NH), 1614 cm“1 (Ç-N*) 1585 cm“1 (Ph). 1092 cm"1 és 1054 cm-1 (C1C4). MS (70 eV, 240 C, m(z)%) (: 341/10) (M), 340/20/, 313/15/. 312/35/ /M—Et/, 311 (/100/, 251 /20/, 250, 1201 (M-Bz), 249 /95/, 221 /10/, 220 /10/, 219 /20/, 206 /20/, 197 /15/, 171 /10/, 170 /20/, 169 /16/(dihidro-ß-karbolin fragmens), 91 /20/ /Bz/. ‘H NMR (100 MHz, CLCl3+DMSO d* s): 10,8 ppm b (indol NH), 6,7. .8,5 ppm, m, 9H (aromás CH-k), 7,18 ppm, s (Ph), 2,7.. 4,7 ppm, m, 9H, 3,56 ppm, d, (J) = 14 Hz és 3,16 ppm, d,(J) = 14 Hz (benzil metilén), 1,6...2,2 ppm, m 5H, 2,03 ppm, q, J = 8Hz (etü -metilén), 0,79 ppm, t, J = 8 Hz, 3H (Me). Elemanalízis eredmények a C24H27C1N204 (mólsúly: 442,95) összegképlet alapján számított: C:65,08%, H:6,14%, N:6,32%, talált: C:65,13%, H:6,21%, N:6,18%. 5. példa (♦)-) /3-benzil-loetil-1,2,3,4,6,7,12,12b/3-oktahidro-indolo (2,3-a) kinolizin (4) és G)-! a-benzil-1/3-etil-’ ,23, 4,6,7,12,12bß-oktahidro-indolo (2,3-a) kinolizin (5) 1,56 g (3,52 mmól) 4. példa szerint előállított 1- benzil-etil-l,2,3,4,6,7-hexahidro-12H-indolo (2,3-a) kinolizin-5-ium-perklorátot 100 ml metanolban oldunk, az oldathoz 0,2 g nátriumbórhidridet adunk és az elegyet 1 órán át keverjük. Ezután az elegyből a metanolt desztillálással eltávolítjuk, a desztillációs maradékot 100 ml diklórmetánban oldjuk, az oldatot 50 ml telített vizes nátriumhirogénkarbonát-oldattal mossuk és körülbelül 7 g szilárd vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk. A szárítószert szűréssel eltávolítjuk, a szürletet száraz sósavgázzal telítjük, maid szárazra pároljuk, a maradékot 15 ml metanolból kristályosítjuk. A kristályosítási anyalúg betöményítésével további, azonos minőségű frakciókat állíthatunk elő. A fenti módon összesen 0,93 g fehér kristályos terméket állítunk elő. Kitermelés: 69,2%. Olvadáspont: 189— 192°C. A termék a 'H-NMR vizsgálat alapján a cím szerinti kétvegyület 1:1 arányú keveréke. Elemanalizis eredmények a C24H28N2.HC1 (mólsúly: 380,97) összegképlet alapján számított: C:75,67%, H:7,67%, N:7,35%, talált: C:75,58%, H:7,77%, N:7,17%. 6. példa (♦)-1/3 benzil-1 Qf-etil-1,2,3,4,6,7,12,12b/3-oktahidro-indolo (2,3-a) kinolizin (4) és (O-loí-benzil-l/3-etil-l ,2,3, 4,6,7,12,12b/3-oktahidro-indolo (2,3-a) kinolizin (5) 50 mg (0,113 mmól) 4. példa szerint előállított 1- benzil-l-etil-1,2,3,4,6,7,-hexahidro-12H-indolo (2,3-a) kinolizin-5-ium-perklorátot 25 ml metanolban oldunk és az oldatot 10 mg 10%-os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Az anyag a számított 2,7 ml hidrogént körülbelül negyed óra alatt veszi fel. A katalizátort az elegyből szűréssel eltávolítjuk, a szürletet szárazra pároljuk, a párlási maradékot 20 ml kloroform és 10 ml 10 tömeg%-os vizes nátriumhidroxid-oldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk és körülbelül 1 g szilárd vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd a szürletet szárazra pároljuk. Az így kapott olajos termék tömege 35 mg. Kitermelés: 89%. 1 H-NMR vizsgálat alapján a termék a cím szerinti két vegyület 1:2 arányú elegye. 7. példa A (t> 1/3-benzil-1 oe-etil-1,2,3,4,6,7,12,12b/?-oktahidroindolo (2,3-a) kinolizin (4) és a (+)-loe-benzil- 1/3-etil- 1,2,3,4,6,7,12,12b/3-oktahidro-indolo (2,3-a)kinolizin (5) szétválasztása. Az 5. példa alapján előállított 1 -benzil- 1-etil-l ,2,3, 4,6,7,12,12b/3-oktahidro-indolo (2,3-a) kinolizin izomerkeverékből bázis formában 0,5 g-ot felviszünk egy 0,6 m hosszú és 0,06 m átmérőjű mérsékelt nyomású kromatográfiás oszlopra. A töltet Reanal Kieselgel 60 GF254, az eluens toluol-etilacetát - kloroform 7:2:1 arányú elegye, a túlnyomás 0,3 MPa. Két lépésben kromatografáljuk a keveréket. Az első frakciót szárazra pároljuk és 0,2 g (*) lß benzil-1 oetil-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-in dolo (2,3-a)-kinolizint kapunk. A második frakciót szárazra párolva 0,2 g (t) lttbenzil-l/Jetil-1,2,3,4,6,7,12, 12 b/3 oktahidro-indolo (2,3-a) kinolizint nyerünk. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás új (la) és/vagy (Ib) képletű 1-helyzetben benzil-csoportot tartalmazó oktahidro-indolo (2,3-a) kinolizinek és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) a fii) képletű 1-helyzetben benzil-csoportot tartalmazó oktahidro-indolo (2,3-a) kinolizin-4-on sztereoizomer keveréket kromatográfiás úton — előnyösen mérsékelt nyomású oszlopkromatográfiával — szétválasztjuk, a kapott (Ha) és/vagy (Hb) képletű 1-helyzetben benzil-csoportot tartalmazó oktahidro-indolo (2,3-a) kinolizin-4-ont komplex fémhidriddél redukáljuk, vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
