194233. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetraoxo-vegyületek előállítására
1 2 ként szolgáló bázis jelenlétében reagáltatunk. Savmegkötőszerként szervetlen vagy szerves bázisokat egyaránt alkalmazhatunk (előnyösen tercier aminokat, pL trietil-amint, vagy alkálifém- vagy alkáliföldfémkarbonátokat, -hidrogén-karbonátokat vagy -hidrideket, pl. nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot). Az „inert reakcióközeg” kifejezésen a reakcióban résztvevő vegyületekkel reakcióba nem lépő protikus vagy aprotikus hígító- vagy oldószerek értendők. E célra különösen előnyösen dimetil-formamidot alkalmazhatunk és célszerűen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben dolgozhatunk. Az (I) általános képletű vegyületek kb. 2—24 órás reakcióidővel állíthatók elő kielégítő kitermelésekkel. Az (1) általános képletű vegyületeket szokásos oldószerekkel (pl. acetonitrillel, izopropanóllal, metanollal, etanollal stb.) képezett oldataikból végzett kristályosítási eljárásokkal vagy bármely más szokásos eljárással (pl. szilikagél- vagy alumíniumoxid-oszlopon történő kromatografálással, etil-acetáttal, hexánnal vagy alkanolokkal - pl. metanollal, etanollal — vagy ezek elegyeivel végzett eluálással) izolálhatjuk és tisztíthatjuk. Az a) eljárás során egy (Id) általános képletű imid valamely sóját — előnyösen alkálifémsóját — alkilezzük. Az eljárást a szokásos laboratóriumi alkilezési módszerekkel — pl. Gabriel-szintézissel — hajthatjuk végre. A reakció-komponenseket inert reakdóközegben, 50-200°C-os hőmérsékleten re agái tathatjuk. Reakcióközegként előnyösen toluolt, xilblt és/vagy dimetil-formamidot alkalmazhatunk, azonban más megfelelő inert oldószereket (pl. dioxánt, benzolt, acetont, acetonitrilt, -n-butanolt stb.) is felhasználhatunk. Az (Id) általános képletű vegyületek alkálifémsóit általában oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (Id) általános képletű vegyületet alkálifém-hidriddel (pl. nátrium-hidriddel), alkálífém-alkoholáttal (pl. nátrium-etiláttal), alkálifém-amiddal (pl. nátriumamiddal), alkálifém-bázissal (pl. nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal) vagy alkálifém-karbonáttal (pl. nátrium- vagy kálium-karbonátal) reagáltatjuk, megfelelő oldószerben. Az (Id) általános képletű vegyületek alkálifémsói in situ is képezhetők. Eljárhatunk oly módon is, hogy valamely (Id) általános képletű vegyületet egy (II) általános kégdetű vegyülettel inert reakcióközegben, kb. 20—200°C-os hőmérsékleten, savmegkötőszerként szolgáló bázis jelenlétében reagáltatunk. Savmegkötőszerként előnyösen tercier aminok (különösen előnyösen trietil-amin) alkalmazhatók. A b) eljárás szerint egy (Id) általános képletű vegyületet valamely (Ilb) vagy Ub’) általános képletű, a 8-helyzetben megfelelő helyettesített 8-aza-5-azoniaspiro (4,5)dekán-sóval reagáltatunk. Ezekben a sókban A~ megfelelő szervetlen vagy szerves aniont, előnyösen bromidiont képvisel. A reakció során olyan (Ic), illetve (Ib) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben n értéke 4. A reakciót az a) eljárással kapcsolatban ismertetett körülmények között végezhetjük el. Az (i) eljáráslépés szerint egy (la) általános képletű vegyületet piperazinnal reagáltatva (Ib) általános képletű vegyületté alakítunk. A reakciót az a) eljárásnál ismertetett módon hajthatjuk végre. Az (ii) eljáráslépés szerint egy (la) általános képletű vegyületet valamely (Ilc) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reakciót az a) eljárásnál megadott körülmények között végezhetjük el. Az (iii) eljáráslépés szerint valamely (Ib) általános képletű vegyületet egy (Ild) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. Ennél az eljárásnál (IId) általános képletű vegyületként olyan helyettesített aromás vegyületek alkalmazhatók* amelyekben V lecserélhető, különösen nukleofil reakciókban lecserélhető csoportot képvisel. V előnyösen halogénatom (pl. fluor-, klór- vagy brómatom) lehet. R4 ’ jelentése aktivált fenilcsoport vagy helyettesített N-heteroaril-csoport lehet. Az „aktivált fenilcsoport” kifejezésen az orto és/vagy para-helyzetben elektronvonzó csoporttal vagy csoportokkal helyettesített fenilcsoportok értendők. R4’ az orto vagy para-helyzetben nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoportot, piridflesoportot, vagy 1—4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxivagy nitrocsoporttal vagy halogénatommal helyettesített piridil-, pirimidil- vagy pirazinil-csoportot képvisel. A reakciót az a) eljárásnál ismertett körülmények között hajthatjuk végre. A (iv) eljáráslépés szerint egy kapott (I) általános képletű vegyületet savaddídós sójává alakítunk, önmagukban ismert sóképzési módszerekkel. Az (Ic) általános képletű vegyületek értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek és a központi idegrendszerre hatnak. Az (Ic) általános képletű vegyületekkel emlősök (ember és állat) kezelhetők. A kezelendő emlősállatnak szisztémásán gyógyásza tilag alkalmas savaddídós sóját adunk be. A .hatásos dózis” kb. 0,01-40 mg/kg testsúly és mindenkor a kívánt hatás mértékétől, az adagolás módjától és a hatóanyag aktivitásától függ. Az előnyös dózis-tartomány kb. 0,5—1,5 mg/kg/nap, több részletben. A ,.szisztémás” adagolás kifejezésen orális, reaktális vagy parenterális (azaz intramuszkuláris, intravénásvagy szubkutáns) adagolást értünk. Orális adagolás esetében azonos hatás eléréséhez általában* több hatóanyag beadására van szükség, mint parenterális adagolás esetében. Az (Ic) általános képletű vegyületeket előnyösen adagolhatjuk a kívánt hatást biztosító, ugyanakkor azonban káros vagy nemkívánatos mellékhatásokat elő nem idéző koncentrációkban.- Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa (la) általános képletű vegyület előállítása (Id) általános képletű vegyületből /a) eljárás/ A-módszer 3-etil-7- (4-bróm-butil) -9,9-dimetil-3,7-diazabidk-lo (3.3.1) nonán-2,4,6,8-tetraon (1. táblázat 1101. sz. vegyülete) előállítása 23,8 g 3-etil-9,9-dimetil -3,7-diazabidldo (3.3.1) nonán-2,4,6,8-tetraon, 21,6 g 1,4-dibróm-bután és 12,15 g trietil-amin 200 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát szobahőmérsékleten egy éjjelen át reagálni hagyjuk. A reakció során képződő csapadékot leszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk és a maradékot metilén-kloridban felvesszük. A képződő oldatot vízzel többször mossuk, vízmnetes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradék lassan kristályosodik. 26,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 125-127ÖC. 194.233 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
