194231. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(acil-amino-metil)-imidazo(1,2-a)kinolin-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 A találmány tárgya eljárás az ül (I) általános képletfl 1-(acil amlno-metil>i»ádazo (1,2-a) kinolin-származékok - ahol A és B hidrogénatomot jelent, vagy együtt szén-szén kötést képeznek, X jelentése halogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, metil-szulfonil-, nitrocsoport, R, jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsopoit és Rj jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1—6 szénatomos alkilcsoport -valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Előnyben részesítjük azokat a találmány szerinti vegyületeket, amelyekben X jelentése klóratom, metil- vagy metil-tio-csoport Rí jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és A, B és R2 jelentése a fenti. A ' lálmány szerinti vegyületek az 1. mellékletben bemutatott reakcióvázlat szerint állíthatók elő. A (III), (IV) és (V) általános képletű vegyületekben A, B, X, Rt és R2 jelentése a fent megadott. Először egy (II) képletű kinolint X csoporttal 4-es helyzetben helyettesitett alfa-bróm-acetofenonnal reagáltatunk melegítés közben, szerves, klórozott oldószerben, előnyösen diklór-metánban vagy 1,2-diklóretánban. A kapott (III) általános képletű kvaterner vegyületet melegítés közben ciklizáljuk ammóniumacetát jelenlétében, szerves oldószerben, előnyösen ecetsavban vagy propionsavban, 90 C hőmérsékleten és így olyan (IV) általános képletű vegyiilethez jutunk ahol A és B jelentése hidrogénatom, vagy ammóniumacetát és vas(III)-klorid jelenlétében, szerves oldószerben, előnyösen ecetsavban vagy propionsavban, 120— 140°Chőmérsékletenés így olyan (IV) általános képletű vegyület keletkezik, ahol A és B együtt szén-szén kötést képez. A (IV) általános képletű vegyületet ecetsavas közegben fölös mennyiségű formalin segítségével az 1- helyzetben hidroximetilezzük. A kapott (V) általános képletű alkoholt R2CN általános képletű nitrillelreagáltatjuk tömény kénsav jelenlétében és hidrolízis után olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol Rí jelentése hidrogénatom és kívánt esetben e vegyületet RjJ általános képletű alkil-jodiddal alkilezzük. A következő példák g találmány szerinti eljárást mutatják be. A mikroelemzések és az IR (infravörös) és NMR (mágneses magrezonancia) spektrumok alátámasztják az (I) általános képletű vegyületek szerkezetét. 1. példa N-metil-N-/2-(4-metil-fenil)-415-dihidro-imidazo(1,2-a)kinolin-l-il]-metil/-butánamid 1.1 1 -/2-(4-metil-fenil)-2-oxo-etil/-kinolinium-bronrid 110 g (0,516 mól alfa-bróm-p-metil-acetofenont és 61 ml (0,516 mól) kinolint 500 ml diklór-metánban oldunk. Az oldatot visszafolyatás közben 1 óráig forraljuk, majd 300 ml éterrel hígítjuk és lehűtjük. A kapott 100 g sárga csapadékot leszűrjük és megszárítjuk. Olvadáspont: 220—221°C. 1.2 2-(4-metil-fenil)-4,5-dihidro-imidazo (l,2-a)kinolin 2 Az 1.1 példa szerint előállított kvaterner sót (17,1 g, 0,05 mól) és 25 g ammónium-acetátot 50 ml ecetsavval elkeverünk. A kapott szuszpenziót 3 órán át 90°C-on melegítjük, majd lehűtjük. Hozzáadunk 200 ml vizet és a barna csapadékot leszűrjük. Az utóbbihoz vizet és diklór-metánt adunk és a kétfázisú keveréket fölös mennyiségű 1 n nátrium-hidroxid-oldatul kezeljük. A vizes fázist dekantáljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és átszűrjük. A szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Pentánból való átloristályosítás után 12,4 g (IV) képletű vegyületet kapunk. Olvadáspont: 91-92°C (bomlás). 1.3 2-(4-metil-fenil)-4,5-dihidro-imidazo (1,2-a) kinő lin-1-metanol 62 ml jégecetben 4,62 g 16,4 millimói fentebb kapott vegyületet és 12,5 ml 37%-os vizes formaldehidoldatot oldunk és a keveréket 50°C-on 4,5 órán át melegítjük. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékhoz vizet és pH ^ 7 eléréséig ammóniát adunk. A kapott vegyületet diklór-metánnal extraháljuk. Szárítás és az oldószer lepárlása után 3,26 g sárgásbarna szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 213,5-216°C. 1.4 N-/{2-(4-metil-fenj])-4,5-dihidro-imidazo (1,2-a) kinolin-141} -metil/-butánamid Az 1.3 példa szerint előállított vegyület 3,4 g-ját 34 ml butironitrilben szuszpendáljuk, 50°C-on tartjuk és cseppenként 2,9 ml tömény kénsavat adunk hozzá. A melegítést addig fokozzuk, amíg olaj különül el. A butironltril feleslegét eltávolítjuk, az olajat hidrolizáljuk, majd feles mennyiségű ammóniával meglúgosítjuk. A kapott vegyületet díklór-metánnal extraháljuk, szilikagélkromatográfiával tisztítjuk, végül etil-acetátból átkristályosítjuk és 3,1 g (I) általános képletű vegyületet kapunk, (ahol R! jelentése hidrogénatom, R2 jelentése butilcsoport, X jelentése metilcsoport). Olvadáspont: 212-213°C. 1.5 N-metil-N-/ { 2-(4-metil-fenil)-4,5-dihidro-imidazo ( 1,2-a)-kinolin-1 -U ]-metil/-butánamid 2 g (5,6 millimói) 1.4 példa szerint kapott ami dot 40 ml vízmentes te trahidrofurán, 0,560 g (2 ekvivalens) nátrium-hidridet (50/^os olajos szuszpenzió) és 1,62 g (0,01 mól) metil-jodidot tartalmazó 4 ml vízmentes dimetil-formamid keverékében szuszpendálunk. A szuszpenziót a gázképződés megszűnéséig keverjük, majd 1 ml metanolt adunk hozzá. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk és az (1) képletű vegyületet diklórmetánnal vonjuk ki és kromatográfiával tisztítjuk, 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, (ahol R. jelentése metil-csoport, R2 jelentése butilcsoport és Xjelentése metil-csoport). Olvadáspont: 110—112°C. 2. példa N-metil-N-/ í 2-(4-metil-fenil>imidazo(l ,2-a>kinolin-1 -ilj-metil/-butánamid 2.1 1 - /2-(4-metil-fenil> 2-oxoe til/-ldnoliniüm-bromid 194.231 6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
