194231. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(acil-amino-metil)-imidazo(1,2-a)kinolin-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.231 2 110 g (0,516 mól) alfa-bróm-p-metil-acetofenont él 61 ml (0,516 mól) lanolint 500 ml diklór-metánban oldunk. Az oldatot visszafolyatás közben 1 óráig forraljuk, majd 300 ml éterrel hígítjuk és lehűtjük. Szűrés útján 109 g (Hl) képletű kvaternersót kapunk. Olvadáspont: 220-221 C. 2.2 2-(4-metil-fenil)-imidazo(l,2-a)kinolin 75 g (0,219 mól) 2.1 példa szerint kapott sót 102,5 g ammónium-acetát, 112,5 g vas(III)-klorid és 750 ml Sropionsav keverékét 24 órán át visszafolyatás közén forraljuk. Lehűtés után a csapadékot leszűrjük, kétszer 100 ml ecetsawal, majd vízzel addig mossuk, amíg a mosófolyadék színtelen lesz. A csapadékot vízben szuszpendáljuk és fölös mennyiségű ammóniaoldatot adunk hozzá. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, dekán táljuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot kromatográfiával tisztítjuk. 30 g (IV) képletű vegyületet kapunk, amely 118—120°C-on olvad meg. 2.3 2-(4-metil-fenil)-imidazo(l ,2-a)kinolin-l -metanol A 2.2 példa szerint előállított vegyület 7 g-ját 0,27 mól) 90 ml ecetsavban oldjuk. Hozzáadunk 19 ml 37%-os vizes formaldehidoldatot és 60°C-on 3 órán át melegítjük. Az ecetsavat csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékhoz 100 ml vizet és pH >7-ig fölös mennyiségű ammóniaoldatot adunk. A vegyületet leszűrjük és vízzel és diklór-metánnal mossuk. Vákuumban való bepárlás után 5,5 g (V) képletű alkoholt kapunk. Olvadáspont: 287-288 C. 2.4 N-/ { 2-(4-metil-fenil)-iniidazo (1,2-a) kinolin-1 iff metüj-butánamid A 2.3 példa szerint előállított alkohol 2 g-ját (6,9 mfMmól) 20 ml butjronitrilben szuszpendáljuk. Lassan, cseppenként, 10úC-ot meg nem haladó hőmérsékleten 1,72 ml (3,4 g) tömény kénsavat adunk hozzá. A keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni majd 65°C-ra melegítjük, végül lehűtjük. Abutironl tril feleslegét eltávolítjuk, a szilárd maradékhoz 50 g jeget adunk, majd ammónium-hidroxid-oldat feleslegével meglúgositjuk. A csapadékot leszűrjük, vízzel semlegesre mossuk, majd acetonnal és éterrel mossuk és megszáritjuk. Nitro-metánból átkristályosítva 2,1 g olyan (I) képletű vegyületet kapunk, amelyben R, jeh netése hidogénatom, R2 jelentése ízobutilcsoport, X jelentése metilcsoport. Olvadáspont: 238-239X. 2.5 N-metil-N-/ {2-(4-metil-fenil)-imídazo (1,2-a) kinolin-1 -il J-metil/-butánamid 50 ml tetrahidrofurán és 0,56 g (0,011 mól) nátriim-hidridet (50%-os olajos diszperzió) tartalmazó 5 ml vízmentes dimetil-formamid elegyéhez a 2.4 példa szerint előállított vegyület 2 g-ját (5,6 millimól) és 10 ml tetrahidrofurán/dimetil-formamid (90:10) elegyben oldott 1,59 g (11 millimól) metil-jodidot adunk. A gázképződés megszűnése után a keverést 1 órán át folytatjuk. A reakcióelegyhez 1 ml metanolt adunk és az oldószer lepároljuk. A maradékhoz vizet és diklór-metánt adunk. A szerves fázist dekantáljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, átszűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot sziU- kagélen kromatografálva tisztítjuk. Szárítás után 1,8 g olyan (I) képletű vegyületet kapunk, ahol Rj jelentése metilcsoport, R2 jelentése Ízobutilcsoport, X jelentése metilcsoport. Olvadáspont: 147-149°C. 5 10 15 20 25 30 3
