194230. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-/2-tienil/-imidazol /4,5-c/piridin-származékok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására
1 194 230 2 A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű új 2-(2-tJenfl)-imidazo[4,5-c]piri din-származékok — a képletben R* jelentése rövidszénláncú alkflcsoport, R2 jelentése hidrogénatom és n értéke 0 vagy 1 —, valamint az (1) általános képletű vegyületek gyógyszerészetilcg alkalmazható savaddlclós sói előállítására. Az új vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű tiofénkarbonsavszármazékot — ahol R1 jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal megegyező - vagy ennek egy sóját valamilyen szervetlen savkloriddal reagál tatva (III) általános képletű tiofénkarbonsav-kloriddá — ebben a képletben R1 jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal megegyező — alakítunk át, ezt a vegyületet egy (IV) általános képletű diamino-piridinnel — a képletben R2 jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal megegyező - (V) általános képletű ainidokból álló izomerkeverékké — ahol R1 és R2 jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott definícióval megegyező, A és B egyikének jelentése =N atom és a másik a piridingyűrű =CH gyűrűtagja — reagáltatunk, a kapott izomerkeverékben lévő szabad bázisokat hidrokloridokká alakítjuk át és ezeket vízelvonó szerrel imidazolgyűrű képződése közben ciklizáljuk, majd kívánt esetben valamely így előállított olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben n értéke 0, szerves persavval vagy hjdrogén-peroxiddal kezelve olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, ahol n értéke 1, és kívánt esetben kapott (I) általános képletű vegyületet vagy szervetlen vagy szerves savval gyógyszerészetileg elfogadható addiciós sóvá alakítjuk át. A jelen leírásban alkalmazott Rövidszénláncú alkflcsoport kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos szénhidrogéncsoportot jelöl, így például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szck-butil-, vagy terc-butil-csoportot. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportjában R1 metil- vagy etflesoportot képvisel, mimcllett R1 jelentésében a metilcsoport különösen előnyös. Különösen előnyös (I) általános képletű vegyületek a következők: a 2-(3-metoxi-5-metiltio-2-tienil)-lH-imidazo[4,5- -cjpiridin és a 2-(3-metoxi-5-metilszulfinfl-2-tienil)-l-H-imidazo[4,5-c]piridin, valamint ezen vegyületek hidrokloridjai. A (III) általános képletű tiofénkarbonsav-kloridot az a) eljáráslépésben célszerűen úgy állítjuk elő, hogy valamilyen (II) általános képletű'tiofénkarbonsavat egy szervetlen savkloriddal - például tionfl-kloriddal, foszfor-triklorid-oxiddal, foszfor-trikloriddal vagy foszfor-pentakloriddal — reagáltatunk, alacsony hőmérsékleten, mlmellett különösen előnyös, ha tionll-kloriddal reagáltatunk 0°C körüli hőmérsékleteken. Egy, a fenti reakció során kapott (III) általános képletű tiofénkarbonsav-kloridot ezt követően, a találmány szerint (IV) általános képletű 3,4-diamino•piridinnel reagáltatunk az amidképzés számára szokásos: reakciókörülmények között, mimellett egy, az (V) általános képlettel szemléltetett amidokat tar talmazó izomerkeverék keletkezik. A (III) általános képletű vegyületeket a (IV) általános képletűekkel megfelelő szerves oldószerben, előnyösen piridinben reagáltatjuk, valamilyen erős bázis hozzáadása mellett; erre a célra különösen előnyösnek bizonyult a trietfl-amin alkalmazása. Az (V) általános képletű amidokat egyszerűség kedvéért szobahőmérsékleten is előállíthatjuk, azonban azok a hőmérsékletek, amelyek kevéssel e felett vagy ez alatt vannak, hasonló módon alkalmasak a reakció számára. Az ezen reakciónál az izomerkeverékben a szabad bázisok alakjában levő (V) általános képletű vegyületeket a ciklizálás előtt hidrokloriddá alakítjuk át, amit célszerűen úgy hajtunk végre, hogy a szabad bázisok valamely inert szerves oldószerrel készített oldatába hidrogén-klorid-gázt vezetünk, ezután a hidrokloridokat — például vízmentes dietil-éter hozzáadásával — leválasztjuk, majd az a) eljáráslépés szerint, valamilyen vízelvonó szerrel végzett kezelés útján, imidazolgyűrű képzése közben, olyan (I) általános képletű vegyületté ciklizáljuk, amelynek képletében n értéke 0. A ciklizálás az (V) általános képletű vegyületek hidrokloridjai keverékének közvetlen kezelése útján, vagy pedig előnyösen, ezek valamilyen megfelelő szerves oldószerrel vagy hígítószerre] készített szuszpenzióinak kezelésével végezhető, mimcllett különösen alkalmasnak bizonyultak a hidrokloridok piridines szuszpenziói. Vízelvonó szerként az ilyen ciklizálások számára rendszerint alkalmazott reagensek jönnek számításba, így például a foszfor-oxi-klorid, a foszfor-pentaklorid vagy a tionil-klorid, valamint hasonló vegyületek. Erre a célra a vízelvonó szer ekvivalens mennyiségben, vagy, előnyösen, feleslegben, például az (V) általános képletű vegyület 1 móljára számítva, 1,1 — 1,5 mól mennyiségben alkalmazható. A találmány szerinti vegyületek előállítására különösen előnyösnek bizonyult az a ciklizálási módszer, amelynek során lassan adjuk a foszfor-oxi-klorid 1,5-3-szoros moláris feleslegét az (V) általános képletű amidok hidrokloridjainak szuszpenziójához, szobahőmérsékleten, vagy kevéssel ez alatti vagy e feletti hőmérsékleten. A szulfinilszármazékok, amelyek (I) általános képletében n értéke 1, a kapott (I) általános képletű metfl-merkapto-származékokból, ahol n értéke 0, állíthatók elő, megfelelő oxidálószerekkel végzett parciális oxidációval. Ilyen oxidálószerként valamely szerves persav, így perecetsav, perbenzoesav, m-klór-perbenzoesav és ezekhez hasonlók előnyösen mintegy ekvivalens mennyiségét alkalmazzuk, a reakció szempontjából inert oldószerben, például metilén-kloridban vagy kloroformban. Az oxidációt előnyösen +5°C és —50°C közötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 0°C-on hajtjuk végre. Alkalmazható mintegy ekvivalens mennyiségű 30%-os hidrogén-peroxjd is, jégecetben, előnyösen szobahőmérsékleten. A kapott (I) általános képletű vegyületek erősen bázisos tulajdonságokkal rendelkeznek és ezek szervetlen vagy szerves savval, szokásos módon, könnyen átalakíthatók kristályos, gyógyszerészetileg alkalmazható olyan savaddlciós sóvá, amelyek, mint például a hidrokloridok, átkristályosítással jól tisztíthatók. Erre a célra a nyers bázist célszerűen valamilyen meg5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
