194230. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-/2-tienil/-imidazol /4,5-c/piridin-származékok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására
1 194 230 2 felelő oldószerben - például egy rövidszénláncú alifás alkoholban — oldjuk, az oldathoz hozzáadjuk a kívánt sav ekvivalens mennyiségét, a képződött sót kicsapjuk vagy az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot metanolból vagy etanolból - adott esetben éter vagy aceton hozzáadásával - átkristályosítjuk. Az (1) általános képletű vegyületek ilyen, gyógyszerészetileg alkalmazható sóira példaképpen — a sósavas són kívül - a kénsav, a salétromsav, a szulfonsavak, a benzocsav, a malelnsav, a borkősav, a citromsav és hasonlók sói említhetők meg, amelyek ismert vegyületek, gyógyszerészetileg használható sóinak előállításánál már alkalmazott savak. A találmány szerinti vegyületek előállítási eljárása számára kiindulóanyagként alkalmazott (II) általános képletű tiofénkarbonsav-származékok ismertek az irodalomból 0148742 sz. közzétett európai szabadalmi leírás vagy, ismert vegyületekből kiindulva, önmagukban ismert módon előállíthatok. A (IV) általános képletű diamjno-piridinek ugyancsak ismertek és kereskedelemben is kaphatók (például a Fluka AG, Buchs, svájci cégtől szerezhetők be). Az (I) általános képletű új vegyületek és hasonló módon ezek gyógyszerészetileg alkalmazható savaddiciós sói mind in vitro, mind in vivo, állatkísérletekben rendkívül értékes farmakológia! tulajdonságokat mutatnak. Különösen a szívre gyakorolt erősen pozitív inotrop hatásuk jelentős és ezért kardiotonikus tulajdonságaik következtében az embergyógyászatban szív- és keringési megbetegedések kezelésére és megelőzésére, különösen miokardiális elégtelenség és patologikus szekunder tüneteinek kezelésére alkalmazhatók. Ezen farmakológiai tulajdonságok megállapítására a találmány szerinti vegyületeket a következő általánosan elismert farmakológiai vizsgálatoknak vettük alá: 1 ) Pozitív inotrop hatás izolált tengerimalac-pitvaron Vizsgáltuk az (I) általános képletű vegyületek hatását frissen preparált, izolált tengerimalac pitvarok frekvenciájára és kontrakciós erejére. Erre a célra a tesztelt anyagokat 10'7 -tői 3.10'4 mól/literig terjedő koncentráció-tartományban vizsgáltuk, mimellett az első kísérletsorozatban kezeletlen állatok pitvarait és a második kísérletsorozatban rezerpinizált állatokét alkalmaztuk. Eredmények: Ezen standard-teszt során a találmány szerinti vegyületek az Izolált, elektromosan izgatott, baloldali tengerimalac-pitvarok kontrakciós erejének szignifikáns, dózisfüggő növekedését idézték elő. Például a 2-(3-metoxi-5-metilszulflnil-2-tienil)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-hidroklorid, mint (I) általános képletű vegyületek körébe eső termék, 1,2—10‘4 mól/ liter koncentrációban a kontrakciós erő 50%-os növekedését idézte elő. Így a kontrakciós erő kvalitatíve összevethető a Ouabain elnevezésű, ismert szívglik ozidéval [3 -(16 -dezoxi-a-L-mannoplranozil)-oxl/-1,5-1 la, 14,19-pentahidroxi-kard-(20,22)-anolid]. A Ouabain-hoz képest a találmány szerinti vegyületek, így a 2-(3-metoxi-5-metilszulflnil-2-tieníl)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-hidroklorid azzal az előnnyel rendelkezik, hogy a vizsgált felső koncentráció-tartományban sem jelentkezik terápiásán nem kívánt frekvencia-növekedés a spontán verő jobb tengerimalaé-pitvarnál. A rezerpiens előkezelés csak csekély mértékben károsította a vizsgált termékek hatását, így a találmány szerinti vegyületekre vonatkozóan egy közvetlen hatásmechanizmus tételezhető fel. Eszerint az (1) általános képletű vegyületek a tengerimalac izolált pitvarán jelentős, közvetlenül pozitív inotrop hatást mutatnak csupán igen gyenge pozitív kronotrop hatás mellett. 2) Vizsgálatok narkotizált kutyán q-Kloralózzal [ 1,2-0-(2,2,2-triklór-etilidén)-a-D-glükofuranóz] narkotizált beagle-kutyáknak 3- 3000 Mg/kg dózisokban kumalatív injektáltunk találmány szerinti vegyületeket a V. jungularis-ba. Az alkalmazás után vizsgáltuk a bal-szívkamrai nyomásra [LV dp/dt], a femoralis-nyomásra és -áramlásra, valamint a szív-idő-térfogatra és a szívfrekvenciára gyakorolt hatást. Eredmények: Ezen vizsgálatok során a találmány szerinti vegyületek egyrészt a bal-szívkamrai nyomás, valamint a szív-.ídő-térfogat szignifikáns, dózisfüggő növekedését, másrészt a bal szívkamrai vég-diasztolés nyomás, valamint a perifériás diasztolés vérnyomás csökkenését idézték elő. így például a 2-(3-metoxi-5-metilszulflnil-2-tieníl)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-hidroklorid már 300 jug/kg dózisnál a bal szívkamrai nyomás erős növekedését idézre elő [LV dp/dt = +113%], anélkül, hogy a szívfrek/enciát nem kívánt módon befolyásolta volna. Az említett vegyidet ennél a dózisnál szignifikáns, erősen pozitív inotrop hatást mutatott narkotizált kutyán. A szívfrekvencia jelentős növekedése csak 1-3 mg/kg i. v. dózis esetén lépett fel, ami jóval a terápiás alkalmazási területen kívül esik. Pozitív inotrop hatású anyagokként eddig főképpen szív-gükozidokat szimpatomimetikus aminokat adtak be. A szívglikozidok számos esetben mellékhatásokat idéznek elő, amelyek veszélyes szívritmus-zavarokat okoznak és nagy toxicitásuk következtében csak óvatossággal alkalmazhatók. A szimpatomimetikus aminok többek között pozitív kronotrop mellékhatásuk következtében arritmogén tulajdonságokkal és orális hatástalanságuk miatt csak korlátozott alkalmazási lehetőségekkel rendelkeznek. így a találmány szerinti vegyületek határozott és egyidejűleg igen specifikus pozitív inoptrop hatásuk következtében az új hatóanyagok érdekes csoportját alkotják, amelyek a miokardiális elégtelenség kezelésére eddig alkalmazott készítményeket a paciensek számára igen előnyösen helyettesíthetik. Kedvező tulajdonságaik következtében az (I) általános képletű vegyületek és ezek sói gyógyszerként, például gyógyszerészeti készítmények alakjában alkalmazhatók, amelyek a találmány szerinti vegyületeket valamely, enterális vagy parenterális alkalmazásra megfelelő, gyógyszerészeti, szerves vagy szervetlen hordozóanyaggal - például vízzel, zselatinnal, arabmézgával, tejcukorral, keményítővel, magnézium-sztearáttal, talkummal, növényi olajokkal, növényi vagy állati zsiradékokkal, polialkilén-gllkolokkal, vazeUnnel és ezekhez hasonlókkal - összekeverve tartalmazzák. A gyógyszerkészítmények lehetnek szilárd készítmények, például tabletták, drazsék, kúpok, kapszulák vagy folyékony halmazállapotúak, például oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. A gyógyszerkészítmények adott esetben sterilezettek és/vagy segédanyagokat - így konzerváló-, stabilizáló- vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
