194228. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, 11-helyzetben szubsztituált 5,11-dihidro-6h-pirido (2,3-b) (1 4)benzo-diazepin-6-onok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 228 2 propaTgfl-amlnt, mire a reakdóelegy hőmérséklete 35°C-ra emelkedik. A reakdóelegyet ezután még fél óra hosszat keveijük, 40°C-on, majd aktívszénen szűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk. Az olajos maradékot etfl-acetáttal felfőzve, színtelen kristályokként 20,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, (kitermelés: 71%). D példa 5,11-Dihidro-l l-[N-metil-(2-proplni])-amlno-karbonll j-6H-plrido[2,3-b][ 1,4)benzodiazepin-6-on A C példával analóg módon 27,3 g (0,1 mól) 11- -klór-karbonfl-5,1 l-dlhidro-6H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepIn-6-onból és 7,0 g (0,1 mól) N-metíl-propargfl-aminból 27 g cím szerinti vegyületet állítunk elő (kitermelés: 88%). E példa 5.11- Dihfdro-l l-[(2-propinfl)-oxl-karbonjl]-6H-pirido[ 2,3-b ][ 1,4]benzodiazepín-6-on 2,24 g (0,04 mól) propargílalkohol és 120 ml tetrahidro-furán elegyébe 15-30°C-on becsepegtetjük 3,08 g (0,048 mól) n-butfl-litiumnak 30 ml n-hexánnal készült oldatát. A becsepegtetés után a reakclóelegyet szobahőmérsékleten még fél óra hosszat keverjük, majd a reakcióelegyhez adjuk 10,9 g (0,04 mól) ll-klór-karbonfl-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onnak 250 ml tetrahldro-furánnal készült szuszpenzióját. A reakció teljessé tételére a reakcióelegyet még egy óra hosszat keveijük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A bepárláá maradék vízbe keverve kristályosodik’. A termékből etil-acetáttal végzett átkristályosítás után 7,5 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 64%). Olvadáspontja: 213°C. F példa 5.11- Dihidro-l l-(l-oxo-2-metfl-4-pentinfl)-6H-pirido[2,3-b]! 1,4=benzodiazepin-6-on a) 23 g nátriumból és 800 ml vízmentes etanolból készült oldatba 35-40°C-on, keverés közben becsepegtetünk 174 g (1,0 mól) metfl-malonsav-dietflésztert, a reakcióelegyet még egy óra hosszat keverjük, és végül a reakdóelegy be 45öC-on 130,8 g (1,1 mól) propargü-bromidot csepegtetünk be. A reakdóelegyet ezután keverés közben még két óra hosszat forraljuk, visszafolyató hűtő alatt. A reakdóelegy lehűlése után a kivált nátrium-bromidot leszivatjuk, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A bepáriásl maradékot jeges vízbe bekeverjük, és a vizes oldatot éterrel többször extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk és vákuumban szárazra nároljuk. Olajként 187 g 2-metll-2-propargfl•malonsav-dietil-észtert kapunk, amit a következő reakcióhoz minden további tisztítás nélkül felhasználhatunk (kitermelés: 88%). b) 101 g (1,8 mól) kállum-hidroxldnak 560 ml 50%-os vizes etanollal készített oldatához adjuk az a) pont szerint előállított termék 187 grammját (0,88 mólt), és a reakdóelegyet állandó keverés közben, visszafolyató hűtő alatt két óra hosszat forraljuk. A reakdóbefeieződése után (vékonyrétegkromatográfiás ellenőrzés) a reakdóelegyet vákuumban szárazra pároljuk, majd a bepáriásl maradékot vízzel felvesszük. A vizes oldatot 50%-os kénsawal megsavanyítjuk, majd diklór-metánnal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot megszárítjuk, és vákuumban szárazra párolva színtelen termékként 135 g 2-metil-2-propargfl-malonsavat kapunk (kitermelés: 98%). Olvadáspont: 135°C. c) . A b) pont szerint nyert termék 62,4 grammját (0,4 mólt) 180°C-on, olajfürdőben melegítjük a széndioxid fejlődés befejeződéséig (körülbelül fél óra), így sárga olajként 41 g súlyú 2-metD4-pentinsavat nyerünk, amit a következő reakciólépéshez felhasználhatunk (kitermelés: 91,5%). • d) A c) pont szerint nyert tennék 40 grammját (0,36 mólt) 85 g tionil-klorídban oldjuk, és az elegyet 24 óra hosszat keveijük szobahőmérsékleten. Végül a reakcióelegyből a tionil-kloiidot lehajtva 46,8 g 2-metíl-4-pentínsavklorídot nyerünk, amit a következő reakdólépéshez minden további tisztítás nélkül, közvetlenül felhasználhatunk (kitermelés: 100%,). e) 63 g (0,3 mól) 5,1 l-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4=benzodiazepin-6-onnak 1500 ml vízmentes tetrahldro-furánnal készült szuszpenziójába 0-10°C- on, állandó keverés közben becsepegtetünk n-butil-Utiumnak n-hexánnal készült oldatából 416 ml-t (0,65 mólt). A reakdóelegyet szobahőmérsékleten még egy óra hosszat keveijük, majd 5-10°C hőmérsékletűre lehűtjük, és ezen a hőmérsékleten a reakdóelegy be csepegtetjük a d) pont szerint kapott termék 46,8 grammjának (0,36 mólnak) 100 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten még 3 óra hosz S7,at keveijük, és végül 2000 ml telített konyhasó oldatba öntjük, és ezt körülbelül 2000 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist leválasztjuk, és 500- 500 ml terített konyhasó oldattal kétszer kirázzuk, vízmentes magnézium-szulfáttal megszárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. így 88 g súlyú sárgásbarna színű termékként nyerjük a nyers cím szerinti vegyületet, amit a következő reakdókhoz minden további tisztítás’ nélkül felhasználhatunk (kitermelés: 96%). A nyers termék egy kis részét oszlopkromatográflásan megtisztítjuk. Olvadáspontja: 202-204°C (éterből átkristályosítva). Példák a végtermékek előállítására 1. példa 5,11-Díhjdro-l l-[l-oxo-6-(l-piperidinil)-4- -hexinfl]-6H-pirido[2,3-b]! 1,4=benzodiazepin-6-on 9,6 g (0,03 mól) 5,ll-dlhidro-ll-(l-oxo-4-pentinjl)-6H-pIrido[2,3-bJ[l,4]benzodlazepln-6-on, 1,08 g (0,036 mól) paraformaldehid, 3,06 g (0,036 mól) plperidin, 0,2 g réz(I)-klorid és 150 ml dioxán elegyét visszafolyató hűtő alatt egy óra hosszat forraljuk. A reakdó befejeződése után a reakdóelegy oldhatatlan részét kiszűrjük, és a szürletet vákuumban szárazra pároljuk. A nyers terméket Kieselgellel töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (mozgó fázis: etll-acetát, etil-acetát és 10% metanol). Etfl-acetátból való átkristályosítás után 2,7 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 21%). Olvadáspontja: 197°C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
