194228. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, 11-helyzetben szubsztituált 5,11-dihidro-6h-pirido (2,3-b) (1 4)benzo-diazepin-6-onok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 228 2 ciót szerves oldószerben végezzük el, —60°C és 20°C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban -10°C-on. Szerves oldószerként olyan oldószereket alkalmazunk, amelyek a litiumorganikus vegyületekkel végzett reakcióknál szokásosak. Különösen előnyös tetrahidro-furánt vagy más étert, így dietil-étert, továbbá alifás szénhidrogént, így hexánt vagy ezek elegyét alkalmazni, adott esetben hexametilfoszforsav-triamidnak, mint koszolvensnek a jelenlétében. Röviddel a fémorganikus reagensnek a reakcióelegyhez adjuk a (VI) általános képletű savhalogenid sztöchiometrikus mennyiségét vagy kis feleslegét, és a reakcióelegyet — a reakció teljessé tétele érdekében - lassan, például két óra alatt, szobahőmérsékletűre hagyjuk felmelegedni. Az így kapott (II) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből a szokásos módon elkülönítve nyerjük ki, és ezt a vegyületet végül kívánt esetben sóivá alakítjuk át. A (VI) általános képletű savhalogenidet a megfelelő 4-pentinsavnak tionil-halogeniddel való reakciójával állíthatjuk elő. A 4-pentinsavszármazékok előállítása önmagában ismert módszerekkel történik; a 2-metil-4-pentinsavat például metil-malonsav-dietilészterből nyerjük, a Bull. Soc. Chim. France, 1954, 797.-798. oldalon leírt módszer szerint. Olyan (II) általános képletű kiindulási vegyületek előállítására, amelyek képletében X =NR általános képletű csoportot jelent — a képletben R a fenti jelentésű - (VII) általános képletű pirido-benzodiazepinszármazékot - a képletben Y halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot jelent —(VIII) általános képletű aminnal reagáltatunk, a képletben R a fenti jelentésű. A reakciót előnyösen oldószerben, például vízben, toluolban, alkoholban, így metanolban, etanolban, propanolban, különösen előnyösen azonban aprotikus és poláros oldószerben, így tetrahidrofuránban, 1,4-dioxánban, acetonitrilben, N,N-dímetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, hexametil-foszforsav-triamidban vagy ezek elegyében hajtjuk végre, 0°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban 40°C és 100°C közötti hőmérsékleten. Előnyös, ha a reakcióelegyhez szervetlen vagy szerves bázist, így nátrium-hidroxidot, trietil-amint vagy piridint adunk, illetve ha a (VIII) általános képletű bázist feleslegben alkalmazzuk. Olyan (II) általános képletű kiindulási vegyületek előállítására, amelyek képletében X oxigénatomot jelent, (VII) általános képletű pirido-benzodiazepinszármazékot (IX) képletű vegyülettel reagáltatunk. A reakciót előnyösen vízben, etanolban; propanolban, n-hexánban, vagy aprotikus és poláros oldószerben, így tetrahidro-furánban végezzük el, a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten. A (IX) képletű vegyületet előnyösen magában a reakcíóelegyben, in situ állítjuk elő úgy, hogy propínolt sztöchiometrikus mennyiségű n-butil-liíiummal vagy fenil-litiummal reagáltatunk, majd ehhez a reakcióelegyhez adjuk a (VII) általános képletű pirido-benzodiazepinszármazékot. A (Illa), (IHb), (lile) és (yill) általános képletű vegyületek a szakirodalomból ismertek, illetve a szakirodalomból ismert eljárásokkal előállíthatók. (VII) általános képletű köztitermék előállítására a (IV) képletű 5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]-benzodiazepin-6-ont (X) általános képletű halogén-szénsavszármazékkal reagáltatjuk, a képletben Y és Hal egymástól függetlenül klór- vagy brómatomot jelent. A reakciót közömbös oldószerben, például aromás szénhidrogénben, így toluolban, klór-benzolban, xilolban, nyüt láncú vagy gyűrűs éterben, így diizopropil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, ketonban, így 3-pentanonban vagy más oldószerben, így acetonitrilben vagy dimetil-formamidban végezzük el, előnyösen tercier szerves bázis, így piridin jelenlétében, a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten, előnyösen azonban 30°C és 80°C közötti hőmérsékleten. • A (IV) képletű 5,1 l-dihidro-6H-pirido[2,3-b]-[1 4]benzodiazepin-6-on előállítását a 3 406 168. számú .amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. A találmány tárgya továbbá eljárás egy vagy több (I) általános képletű vegyületet, illetve fiziológiásán elfogadható sóit hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Erre a célra az (I) általános képletű vegyületeket, illetve fiziológiásán elfogadható savaddiciós sóikat önmagában ismert módon, a gyógyszerkészítésben szokásos készítményekké, például oldatokká, kúpokká, tablettákká, drazsékká, kapszulákká vagy teakészítményekké dolgozzuk fel. A napi dózis általában 0,02-5 mg/kg testsúly, előnyösen 0,2-1,0 mg/kg testsúly, amit a kívánt hatás elérése céljából adott esetben több, előnyösen 1-3 adagra osztunk szét. Az (I) általános képletű, nitrogénatomon szubsztituált, kondenzált diazepinonszármazékoknak és savaddiciós sóiknak értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, főleg kedvező hatásuk van a szívverés frekvenciájára, és hiányzó nyáladzásgátló- és mydriatikus hatását tekintve, mint vagusidegingerlő alkalmas mind a humán-, mind az állatgyógyászatban a bradycardia és a bradyarrhythmia kezelésére; valamint ezen vegyületek egy részének spasmolitikus hatása van a perifériás szervekre, főleg a vastagbélre és a húgyhólyagra. Ezenkívül az (I) általános képletű vegyületek egy része egéren és patkányon, W. W. Duke kísérleti modellje szerint (J. Amer. Med. Áss. 15, 1185 (1910)), 0,1—10 mg/kg dózisban, intravénás, per orális és inhalációs alkalmazás esetén meghosszabbítja a vérzési időt, illetve patkányon, Poliwoda és társai kísérleti modelljé szerint (Z. ges. exp. Med. 145, 252 (1968)) thrombosis elleni hatású. Egyfelől a tachycardiás hatás, másfelől az antikolinerg hatóanyagú gyógyszereknél fellépő, a pupillaszélességre, a könny-, nyál- és gyomornedvelválasztásra való nem kívánt hatás közötti kedvező kapcsolat miatt különösen fontos az (I) általános képletű vegyületek terápiás alkalmazása. A következő kísérletek azt mutatják, hogy ebben a vonatkozásban a találmány szerinti módszerekkel előállított (I) általános képletű vegyületek meglepően kedvező tulajdonságúak. A. Vizsgálatok az antimuscarin hatás funkcionális szelektivitására Az antimuscarin hatású vegyületek gátolják külső agonisták vagy az acetilkolin hatását, ami a kolinerg idegvégződésekből válik szabaddá. A következőkben olyan módszereket ismertetünk, amik alkalmasak a cardioszelektív antimuscarin hatású vegyületek regisztrálására. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
