194228. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, 11-helyzetben szubsztituált 5,11-dihidro-6h-pirido (2,3-b) (1 4)benzo-diazepin-6-onok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 228 2 A találmány tárgya eljárás a 11-es helyzetben szubsztituált, új 5,22-dihidro-6H-pirido[2,3-b]benzodiazepin-6-onszármazékok, farmakológiailag elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal Jcépezett savaddiciós sóik, valamint az ezeket a vegyületeket hatóanyagokként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A 0.039.519 és a 0.057.428 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésből, valamint a 3 660 380, 3 691 159, 4 213 984, 4 213 985, 4 210 684, 4 410 527, 4 424 225, 4 424 222 és a 4 424 226 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismertek már olyan kondenzált diazepinszármazékok, amelyeknek az ulcust és a gyomornedvelválasztást gátló tulajdonságuk van. Azt találtuk, hogy a 11-es helyzetben a találmány szerinti, új szubsztituensekkel helyettesített (I) általános képletű diazepinonszármazékoknak a fenti publikációk diazepinonszármazékaitól meglepő módon teljesen eltérő, értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak. Az (I) általános képletben X oxigénatomot, =CHR vagy =NR általános képletű csoportot jelent, A (a), (b) vagy (c) általános képletű csoportot jelent, a képletekben R hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, R1 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkilcsoportot, összesen 7-9 szénatomos fenil-alkil-csoportot, adott esetben egy hidroxicsoporttal szubsztituált 5-7 tagú ’cikloalkilcsoportot jelent, n értéke 0, 1 vagy 2 lehet, R3 hidrogénatomot, hidroxicsoportot, vagy (d) általános képletű csoportot jelent, a képletben Rs és R6 1 -3 szénatomos alkilcsoportot jelent, és R4 egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-3 szénatomos alkilcsoportot vagy összesen 7-9 szénatomos fenil-alkilcsoportot jelent. Az (I) általános képletű vegyületeket fiziológiásán elfogadható szerves vagy szervetlen savakkal való reakciójuk után sóikként is nyerhetjük. Erre a célra megfelelő sav lehet például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, metil-hidrogén-szulfát, foszforsav, borkősav, fumársav, citromsav, maleinsav, borostyánkősav, almasav, p-toluolszulfonsav, metánszulfonsav vagy az amidoszulfonsav. Az (I) általános képletű vegyületeket a következő találmány szerinti eljárásokkal állíthatjuk elő: a) egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben X a fenti jelentésű egy (Illa), (IHb) vagy (lile) általános képletű aminnal vagy sóival reagáltatunk — a képletekben R1, RJ, R3 és R4 jelentése a fenti - formaldehid vagy paraformaldehid, és adott esetben katalitikus mennyiségű só, így réz(I)-klorid vagy vas(II)-klorid jelenlétében. A (Illa), (Híb) és (lile) általános képletű aminok sóiként előnyösen halogenidjeiket, például hidrokloridjaikat vagy acetátjaikat alkalmazzuk. A reakciót szerves oldószerben hajtjuk végre, a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten. Előnyös oldószerek a gyűrűs éterek, így a dioxán és az alkoholok, így az etanol. Dioxán alkalmazása esetén célszerű a reakcióelegyhez ecetsavat is adni. A reakciót sók, így réz(I)-klorid vagy vas(II)-klorid hozzáadásával meggyorsíthatjuk. Általában úgy já-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 runk el, hogy előbb oldószerben egyesítjük a formaldehidet vagy a paraformaldehiáet a (Illa), (IHb) vagy (IHc) általános képletű aminnal, illetve sóival, például hidrokloridjával vagy acetátjával, és csak utána adjuk a reakcióelegyhez a (II) általános képletű vegyületet. Ezután a reakcióelegyet forráspontig melegítjük, az oldhatatlan részt kiszűrjük, és a végterméket a szokásos módon különítjük el. Egyébként az eljárásra a Mannichreakciók sajátságai érvényesek (lásd Weygand és Hilgetag: „Organisch-chemische Experimentierkunst című könyvét, a 990. oldaltól), b) Olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X =CHR általános képletű csoportot jelent, - a képletben R a fenti jelentésű - úgy is előállíthatjuk, hogy (IV) képletű vegyület dilitium sóját egy (V) általános képletű észterrel reagáltatjuk; a képletben A és R jelentése a fenti, R7 1-10 szénatomos alkil-, összesen 7-10 szénatomos fenil-alkil- vagy fenilcsoportot jelent. A (IV) képletű 5,1 l-dihidro-6H-pirido[2,3-b] '[l.á^benzodiazepin-ó-onnak dilitium sóvá való átalakítását alkil-litiummal, főleg n-butil-litiummal, adott esetben tetrametil-etiléndiamin, terc-butil-litium, litium-diizopropil-amid vagy litium-diciklohexil-amid jelenlétében, vagy aril-litiummal, például fenil-litiummal hajtjuk végre. A lítium sóvá való átalakítást és az ezt követő reakciót szerves oldószerben végezzük el, —60°C és 20+C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban -10°C-on. Szerves oldószerként olyan oldószereket alkalmazunk, amelyek a litiumorganikus vegyületekkel végzett reakcióknál szokásosak. Különösen előnyös tetrahidrofurárit vagy más étert, így dietil-étert, továbbá alifás szénhidrogént, így hexánt vagy ezek elegy ét alkalmazni, adott esetben hexametil-foszforsav-triamidnak, mint koszolvensnek a jelenlétében. Röviddel a fémorganikus reagensnek a reakcióelegyhez való adása után a reakcióelegyhez adjuk az (V) általános képletű észter sztöchiometrikus mennyiségét vagy kis feleslegét, és a reakcióelegyet — a reakció teljessé tétele érdekében — lassan, például két óra alatt, szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az így kapott (I) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből a szokásos módon elkülönítve nyerjük ki, és ezt a szabad vegyületet végül kívánt esetben sóivá alakítjuk át Az ezzel az eljárással nyert (I) általános képletű vegyületeket savaddiciós sóikká vagy az így nyert savaddiciós sókat szabad bázisokká vagy más, farmakológiáiig elfogadható savaddiciós sókká alakíthatjuk át, önmagában ismert módszerek segítségével. Olyan (II) általános képletű kiindulási vegyületek előállítására, amelyek képletében X =CHR általános képletű csoportot jelent — a képletben R a fenti jelentésű — az 5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on dilitium sóját (VI) általános képletű pentinsavhalogeniddel reagáltatjuk, a képletben R a fenti jelentésű és Hal halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot jelent. A (IV) képletű 5,11- -dihidro-6H-pirido[2,3-b][ 1 4]benzodiazepin-6-onnak dilitium sóvá való átalakítását alkil-litiummal, főleg n-butil-litiummal, adott esetben tetrametil-etiléndiamin, terc-butil-litium, litium-diizopropil-amid vagy litium-diciklohexil-amid jelenlétében, vagy aril-litiummal, például fenil-litiummal hajtjuk végre. A lítium sóvá való átalakítást és az ezt követő reak-3
