194227. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-alkoxi-pirido(2,3-d)pirimidin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 227 2 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű ül 4-alkoxl-pirido[2,3-d]pirimidin-származékok előállítására, ahol R1 jelentése szubsztituálatlan vagy halogénatómmal, 1-4 szénatomos alkoxlcsoporttal, nltrocsoporttal vagy trífluor-metll-csoporttal szubsztltuált fenlksoport, R2 jelentése egy-C02Rs II általános képletű alkoxj-karbonll-csoport, aliol R* 1-4 széntomos alkÜ- vagy 1-4 szénatomos alkoxj-( 1-4 szénatomos)-alku -csoport, R* jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy aminocsoport, és R4 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport. A találmány szerint úgy járunk el, hogy a) egy IV általános képletű dihidropiridin-származékot - a képletben R1, R2, R3 és R5 a fent megadott jelentésű - alkáliföldfém-hidrid, -karbonát, -oxid vagy -alkoxjd jelenlétében s-triazinnal reagáltam nk, vagy b) egy V általános képletű vegyületet, ahol R1 és R2 jelentése a fenti és R3, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, melegítés közben, poláros oldószerben 6-ami n o 4-hi d roxi-plriinidinnel kondenzálunk, és a kapott III általános képletű 4-oxo-pirido[2,3-d]-pjrjmidin-származékot - a képletben R_ R2, R3 és R* a már megadott jelentésű — valamely trialkÜ-oxónium sóval vagy alkü-halogeniddel, akceptor, így alkáli- vagy alkáliföldfém-hidrid, -karbonát, -oxld vagy -alkoxid alkalmazása mellett aprotikus oldószerben O-alkilezzük. A IV általános képletű vegyület (lásd például Liebigs Ann. Chem. 1977, 1985 vagy Arzeim. Forsch. 33(ii),*8, 1173 (1981) és az V általános képletű vegyület Oásd például Arch. Pharm. 317, 709 (1984) az irodalomból ismert, vagy ismert eljárással előállítható. Az a) reakció végrehajtása céljából a dihidropiridinszármazékot s-triazinnal közömbös szerves oldószerben a már említett erős bázisok jelenlétében 50~160°C, előnyösen 100—I50°C-ra melegítjük. Oldószerekként mindenekelőtt poláros oldószerek, mint dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid vagy etilénglikol-dimetil-éter jönnek tekintetbe. E reakcióban a főtermékként izolált III általános képletű vegyületek mellett a P 33 27 650 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek is képződhetnek, melyeket kromatográflával elválasztunk. A b) reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a két komponenst savas közegben, előnyösen forró ecetsavban melegítjük. Az I általános képletű 4-alkoxi-pirido[2,3-d]-pirimidin-származékokat a találmány szerint laktámok 0-alkilezésére az irodalomban leírt szokásos eljárással állítjuk elő (lásd Adv. Heterocyclic. Chem. 12, 185-212 (1970)). Alkalmas alkilezőszerek például az: alkil-halogenjdek és alkil-szulfátok, dlalkil-szulfátok és trialkÖ-oxóniumsók. A III általános képletű vegyületeket az alkil-halogenidekkel fémsók, előnyösen alkálifém- vagy ezüstsóik formájában reagáltatjuk, melyeket vagy külön, vagy in situ állítunk elő alkalmas bázisok, mint fémhidridek, -karbonátok vagy alkoxidok segítségével, sem proton-donor sem proton-akceptor oldószerben. Alkalmas oldószerek — függően a mindenkori alkilezőszertő] — szinte az összes közömbös szerves oldószerek, mint nyílt szénláncú, ciklusos vagy aromás szénhidrogének, például n-pentán, n-hexán, ciklohexán, benzol vagy toluol, halogénezett szénhidrogének, mint dlklór-metán és 1,2-diklói-etán, éterek, mint például dietfl-éter és 1,2-dimetoxi-etán, éterek, mint például dietil-éter és 1,2-dimetoxi-etán, valamint dipoláros, sem proton-donor sem proton-akceptor oldószerek, mint dimetil-formamid, hexametil foszforsav-triamld és dimetil-szulfoxid. A hőmérséklettartomány a használt oldószertől függően -20°C és az illető oldószer forráspontja közé eshet. A laktámanion tautomer karaktere alapján az alkflezéskor - függően a reakciókörülményektől és a használt alkilezőszertől — az O- és N-alkilezett termékek sokféle keveréke képződhet (I. Org. Chem. 32, 4040 (1967)). A termékkeverék kromatográfiás eljárásokkal és/ vagy kristályosítással választható szét. Az I általános képletű 4-alkoxi-pirido[2,3-d)-pirimidin-származékokat előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a III általános képletű 4-oxo-pirido[2,3-djpirimidint trialkíl-oxónjumsókkal, különösen trímetil oxónium-tetrafluoro-boráttal reagáltatjuk sem proton-donor sem proton-akceptor oldószerben. Az O-ízopropilvegyüieteket előnyösen alkálifémsók izopropii-halogenidekkel történő alkilezésével állítjuk elő. Minthogy a találmány szerinti I általános képletű vegyületeknek a C-5 helyzetben királis centrumuk van, racém keverékek, vagy enantiomerek formájában képződhetnek. Előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése szubsztituálatlan, vagy előnyösen a 2- vagy 3-helyzetben halogénatommal, nitro-, metoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport R2 jelentése -C02 Rá II általános képletű alkoxj-karbonil-csoport, melyben Rs metil-, etil-, n-propfl-, izopropil-, n-butil- vagy izobutjl-csoportot vagy M szénatomos alkoxi-alkjí-csoporfot jelent, R3 jelentése metil-, etil- vagy aminocsoport, és R4 jelentése metil-, etil-, n-propil- vagy izopropilcsoport. Az I általános képletű találmány szerinti eljárással előállított vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen kalcium-antagonista hatást mutatnak, mint például a simaizomzat kalcium-indukált kontrakciójának fokozódását idézik elő kálium-depolarizációnál. Érgörcs-oldó hatásuk alapján a vegyületek mindenekelőtt agyi, szív- és perifériás érmegbetegedések, mint szívizom-vértelenség, agyi infarktus, tüdőtrombózis, érelmeszesedés, valamint egyéb szűkület! jelenségek esetén javallhatók. A találmány szerinti 4-alkoxi-pirido[2,3-d]pirimidin-származékok ezért értékes szerek a szív-érrendszeri mortalitás leküzdéséhez. Ezért a találmány további tárgyát az I általános képletű vegyületek érmegbetegedések kezelésére való felhasználása képezi. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek folyékony vagy szilárd formában orálisan vagy parenterálisan alkalmazhatók. Injekciós oldatok készítéséhez főleg vizet használunk, mely az ilyen készítményeknél megszokott adalékokat, mint stabilizáló, oldódást elősegítő szereket vagy puffereket tartalmaz. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
