194227. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-alkoxi-pirido(2,3-d)pirimidin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 Ilyen adalékanyagok például a tartarát- vagy citrátpufferek, etanol, komplexképzők (mint etilén-diamin-tetraecetsav és nem-mérgező sói), valamint nagy molekulasúlyú polimerek (mint folyékony polietilénoxld) a viszkozitás szabályozása céljából. Szilárd hordozóanyagok például a keményítők, tejcukor, mannit, metfl-cellulóz, talkum, nagy dlszperzltású kovasavak, nagy mokekulasúlyú zsírsavak (mint sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, állati és növényi zsiradékok, szilárd nagy molekulasúlyú polimerek (mint polietilénglikol); orális alkalmazásra szolgáló készítmények kívánt esetben Ízesítő és/vagy édesítőszereket is tartalmazhatnak. Az enterálisan adagolt egyedi dózisok mintegy 5-250 mg, előnyösen 10-100 mg tartományba esnek. Parenterálisan körülbelül 1—20 mg-ot alkalmazunk. A következő példák a találmány további ismertetésére szolgálnak: 1. példa (±)-5,8-Dihidro4-izopropoxi-7-metil-5-fenil-piildo[2,3-d]pirimidin-6-karbonsav-etil-észter 1,0 g (34 millimól) nátrium-hidrid (80%-os, parafflnolajban), és 60 ml vízmentes dimetil-formamid szuszpenziójához keverés közben 60 ml dimetfl-formamidban oldott 6,5 g (21 millimól) (±)-3,4,5,8-tetrahidro-7 -metil-4-oxo-5 -fenil-pirido[2,3 -d]-pirimidin-6-karbonsav-etil-észtert csepegtetünk. A gázfejlődés csökkenése után a keverést még 30 percig folytatjuk szobahőmérsékleten; ezután 15 ml dimetil-formamidban oldott 5,1 g (30 millimól) izopropil-jodidot csepegtetünk a keverékhez. 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot 100 ml vízzel elkeverjük. A képződött kristályokat leszűrjük, szárítjuk, etil-acetátban oldjuk és szfljkagélen toluol-etil-acetát 1 : 1 elegy eluenssel kromatografáljuk. A 0,5 Rf-értékű frakciókat izoláljuk és diizopropil-étcr/etanol elegyből átkristályosítjuk. (±)-5,8-Dihidro 4-izopropoxi-7-metil-5-fenil-pirido[2,3-d]-plrimidin-6-karbonsav-etil-észtert kapunk 201—202°C-on olvadó színtelen kristályok alakjában (hozam: 43%). A kiindulóanyagként használt (+)-3,4,5,8-tetrahidro-7-metil-4-oxo-5-fenil-piridoÍ2,3-d]pirimidin-6-karbonsav-etil-észtert a következőképpen állítjuk elő: (±)-3,4,5,8-Tetrahidro-7-metil4-oxo-5-fenu-pirido[2,3-d]piiimidin-6-karbonsav-etil-észter (a eljárás) 4,5 g (150 millimól) nátrium-hidrid (80%-os, folyékony paraffinban) és 75 ml vízmentes dimetil-formamid szuszpenziójához keverés közben, cseppenként, nitrogénatmoszférában 200 ml djmetil-formam’ iban oldott 40,6 g (123 millimól) (±)-2-amino-1,4-dihidro-6-metil-4-fenil-piridin-3,5-dikarbonsav-dietíl-észtert adunk. A gázképződés csökkenésekor a keverést szobahőmérsékleten 30 percig folytatjuk, majd cseppenként 250 ml dimetil-formamidban oldott 10,0 g (123 millimól) s-triazint adunk az elegyhez. A reakciókeveréket 16 órán át 110°C-on melegítjük, majd lehűtés után vákuumban bepároljuk. A sötét maradékot szilikagélen kroinatografáljuk diklór-metán/metanol 95 : 5 oldószereleggyel. A 0,5 Rj-értékű frakciót izoláljuk, acetonnal forrásig melegítjük és a lehűtés után kivált kristályokat to.vábbi tisztítás céljából etanolból átkristályosítjuk. 2 (4)-3,4,5,8-Tetrahldro-7-metíl-4-oxo-5-fenil-pirido[2,3-d]piiimidin-6-karbonsav-etil-észtert kapunk beige-színű kristályok alakjában; olvadáspont 3.03- 305bC (bomlás). Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket: a) (±)-5-(2-fluor-fenil)-5,8-dihidro4-izopropoxI-7- -metjl-pirido[2,3 -d]pirimidin-6 -karbonsav-e til-észter (1. a.): olvadáspont 186-187°C [diizopropfl-éter-etanol elegyből] (hozam: 41%), > >) (±)-5,8-díhidro4-izopropoxi-7-metil-5-(3-nitro-fenil)-pirido[2,3-d]pÍTimidin-6-karbonsav-(2-metoxJ-etil)-észter (1. b.); olvadáspont 170-172°C [diizopropil-éter/izopropanol elegyből] (hozam: 49%), c) (±=-5,8-dihidro4-izopropoxi-7-metil-5 -(2-trifluor-metil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karbonsav-metil-észter (1. c); olvadáspont 214—215°C [diizopropjl-éter/metanol elegyből] (hozam: 40%), d) (±>5,8-dihidro4-izopropoxi-7-metil-5-{3-nitro-ferúl)-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karbons''tv-izopropil-észter (1. d); olvadáspont: 181-182°C [diizopropil-éter/izopropanol elegyből] (hozam: 38%), e) (±)-7-amino-5,8-diíddro4-izopropoxi-5-(2-metoxi-fenÜ)-piiido[2,3-d]pirimidin-6-karbonsav-etil-észter (1. e); olvadáspont 222—223°C [diizopropD-éter/etil-acetát elegyből] (hozam: 16%), f) (±)-5,8-dihidro4-izopropoxi-7-metfl-5-(2-trifluor-metil-fenil)-pirido[2,3 -d ]pirimidin-6-karbonsav-etil-észter (1. f); olvadáspont: 155°C (diizopropil-éterből) (hozam: 47%), g) (±)-5,8-dihidro4-izopropoxi-7-metil-5-(3-nitro-fenfl)-pirido(2,3 -d]pirimidÍn-6 -karbonsav-metil -észter (1. g); olvadáspont: 218-219°C [diizopropil-éter/metanol elegyből] (hozam: 49%). 2 példa (±=-5,8-Dihldro4-metoxi-7 -metil-5 -(3 -nitro-fenfl)-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karbonsav-Ízopropil-észter 3,7 g (10 millimól) (±)-3,4,5,8-tetrahÍdro-7-metíl-5-(3-nitro-fenil)4-oxo-piiido[2,3-d]pirimidin-6-kar-. bonsav-izopropjl-észtert és 3,0 g (20 millimól) trimetil-oxónium-tetrafluoro-borátot 150 ml 1,2-diklór-etánban nitrogénatmoszféra alatt 3 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Kétszer 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk, a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot dijzopropil-éter/-izopropanol elegyből kétszer átkristályosítva a terméket 212—213°C-on olvadó színtelen kristályok alakjában állítjuk elő (hozam: 51%). 3. példa A b) eljárás kiindulóanyagaként alkalmazható (±)-5 -aril-3,4,5,8 -te trahidro-7 -meti!4-oxo-pirido-[2,3-d]pirimidin-6-karbonsavészterek előállítása a következők szerint történik: (±)-3,4,5,8-tetrahidro-7 -metil-5 -(3 -nitro-fenil)4- -oxo-pirido[2,3-d]pirimÍdin-6-karbonsav-metilészter 17,5 g (70 millimól) 3-nitrobenzflidén-ecetsav-etilésztert és 7,8 g (70 millimól) 6-amino4-hidroxi-pirimldint forrásig melegítjük 20 óra hosszat 800 ml etanolban. A kristályos csapadékot hűtjük, majd etanolból átkristályosítiuk. Termékként színtelen kristályok formájában (±)-3,4,5,8-tetrahidro-7-metil-5-(3-nitro-fenil)4-oxo-pirido[2,3-d]plrimidin-6-kaibonsav-metilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 194 227 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
