194226. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-4-oxonaftiridin-származékok, sóik és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 226 2 A találmány tárgya eljárás új 1,4-dlhidro4-oxo•naftiridin-származékok - amelyek az 1-es helyzetben helyettesített vagy helyettesítetlen fenflcsoportot és a 7-es helyzetben helyettesített vagy helyettesítetlen gyűrűs amlnocsoportot tartalmaznak - és savaddiciós sóik, valamint Ilyen vegy öleteket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Nalldjxsavat, plromldlnsavat, plpemldlnsavat és hasonlókat széles körben használnak antjbakteriális szerként. Azonban ezek egyikének sem kielégítő a gyógyászati hatása a Ps. aeruginosa és Gram-pozitív baktériumok által okozott fertőzések esetében, amelyek nehezen gyógyítható betegségek. Ezért különböző pirldonkarbonsav típusú vegyületeket, például az 1 -etfl-6-fluor-1i ,4-dihldro4-oxo-7-(l-piperainil)-3- -kinolin-karbonsavat (norfloxacin) és más származékokat fejlesztettek ki a hagyományos szintetikus antibakteriális szerek helyettesítésére. Ezek kitűnő antibakterláfls hatásúak különféle Gram-negatív baktériummal, többek között a Ps. aeruginosa-val szemben, de antibakteriális hatásuk nem kielégítő a Grampozitív baktériumokkal szemben. Ezért olyan szintetikus antibakteriális szer kifejlesztése kívánatos, amely széles antibakteriális spektrumú, és nemcsak a Gram-negatív, hanem a Gram-pozitív baktériumokkal szemben is hatásos. Ilyen körülmények között, kiterjedt kutatás eredményeként azt találtuk, hogy az új 1,4-dihidro4- -oxo naftiridin-származékok és azok sói megoldják a fentebb említett problémát. A találmány tárgya tehát olyan új, 1.4-dihidro4- -oxo-naftíridin-származékok és savaddlciós sóik előállítása, amelyek kitűnő tulaj donságúak, például Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumokkal, különösen antibiotikumokkal szemben rezjsztens baktériumokkal szemben erős antibakteriális hatást fejtenek ki, orálisan vagy parenterálisan adagolva magas vérkoncentrációt hoznak létre és nagyon biztonságosak. A találmány tárgyát képezi baktériumok és hasonlók által okozott fertőzések kezelésére használható antibakteriális gyógyszerkészítmények előállítása is, amelyek z új 1,4 dihldro-4-oxo-naftiridin-származékot vagy annak savaddlciós sóját tartalmazzák. A találmány szerint előállított 1,4-dihldro4-oxo-naftiridin-származékok az (I) általános képlettel szemléltethetők; a képletben R1 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkflcäo, port, R adott esetben 1-3 halogénatommal, egy halogénatommal és egy 14 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal és egy 14 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy 14 szénatomos alkllcsoporttal és egy 14 szénatomos alkoxi-csoporttal vagy egy halogénatommal és egy hidroxflcsoporttal vagy egy 14 szénatomos alkilcsoporttal és egy hidroxflcsoporttal vagy egy hidroxll-, ciano-, amino-, 14 szénatomos alkfl-, 14 szénatomos alkoxi-, 24 szénatomos alkanofl-amlno- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenflcsoport és R* szubsztituálatlan morfoljnocsoport vagy adott esetben 14 szénatomos alkjl-amlno- vagy N-(24 szénatomos)-aikanoil-N-(l-5 szénatomos)-alkfl amlnocsoportta! szubsztituált piperidinocsoport, vagy adott esetben egy vagy két 14 szénatomos alkilcsoporttal, egy 14 szénatomos hidroxj-alkflcsoporttal, 24 szénatomos alkenflcsoporttal, 24 szénatomos alkanoflcsoporttal vagy egy 14 szénatomos alkilcsoporttal és egy 24 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1-piperazinilcsoport vagy adott esetben amino-, hidroxll-, 14 szénatomos alkfl-amino-, di(l4 szénatomos alkilj-amino, 24 szénatornos alkanofl-amlno- vagy N-(24 szénatomos)-alkanoÍl-N-(l-5 szénatomos alkilj-aminocsoporttal monoszubsztituált 1-plrro- Üdinil-csoport. A találmány szerint az (1) általános képletű vegyületeket és savaddlciós sóikat úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet vagy sóját - a képletben R4 halogénatom, R* és R3 a fenti jelentésűek - egy (III) általános képletű vegyíilettel vagy sójával - R3 a fenti jelentésű - ieagáltatunk, majd kívánt esetben a védőcsoportként szereplő R1 14 szénatomos alkilcsoport, R3 és R3 24 szénatomos alkanoflcsoport, R3 14 szénatomos alkoxlcsoport jelentése esetén az 14 szénatomos alkilrész és R3 24 szénatomos alkoxi-karbonfl-csoport közül bármelyiket eltávolítjuk, kívánt esetben a kapott vegyületet savaddiciós sójává alakítjuk. Az R1, R3 vagy R* jelentésében szereplő 14 szénatomos alkflcsoport például nietil-, étű-, n-propfl-, izopropfl-, n butfl-, izobutfl-, szek-butfl- és tercbutilcsoport lehet. Az R3 jelentésében szereplő 14 szénatomos alkoxicsoport például metoxl-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- és terc-butoxicsoport lehet. Az R3 jelentésében szereplő 14 szénatomos hidroxj-alkllcsoport például hidroxi-metil-, 2-hidroxi-etil-, 3-hidroxi-propilcsoport, stb. lehet. Az R3 jelentésében szereplő 24 szénatomos alkcnfl-csoport, például vinfl-, aÜflcsoport, stb. Az R3 jelentésében szereplő 24 szénatomos alkanoflcsoport például acetfl-, proplonflvagy butirü-csoport, stb. Az R3 jelentésében szereplő 14 szénatomos alkfl-aminocsoport például metíl-amjno-, etfl-amjno-, n-propfl-amjno- vagy izopropfl -aminocsoport stb. Az R3 jelentésében szereplő di(14 szénatomos alkfl)-aminocsoport például dimetil-amino-, dietö-amino-, <Ji(n-propfl)-amino- vagy metfl-etfl-aminocsoport stb. Az R3 és R3 jelentésében szereplő 24 szénatomos alkanofl-aminocsoport például acetil-amino-, propionfl-amino- vagy butíril-aminocsoport stb. Az R3 jelentésében szereplő 24 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, n-propoxi-karbonfl- vagy izopropoxi-karbonflcsoport, stb. Az R3 jelentésében szereplő N-(24 szénatomos)-lalkanoÜ N-( 1-5 szénatomosj-alkil-amlnocsoport például N-acetil-N-metil-amino-, N-acetil-N-etil-amino-, N-proplonil-N-metil-aminocsoport, stb. Az R3 jelentéiben szereplő halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom. Az R4 jelentésében szereplő halogénatom például fluor-, klór- vagy brómatom. Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében R3 2,4-difluor-fenflcsoport és R* 3-amlno-l-pirrolidinIlcsoport. Az (1) általános képletű vegyületek savaddiciós sói bázikus csoportokon, így aminocsoportokon, stb. képezett szokásos sók. A sók például ásványi savakkal. így sósavval, kénsavval stb., szerves karbonsavakkal, így oxáísawal, hangyasavval, triklór-ecetsavval, trinuor-ecetsawal, stb., szulfonsawal, stb., szulfonsavakkal, így metánszulfonsawal, p-toluol-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
