194226. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-4-oxonaftiridin-származékok, sóik és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 226 2-szulfonsawal, naftallnszulfonsawal, stb. képezett sók lehetnek. Az I, II és III általános képletű vegyületek és sóik izomerek, például optikai izomerek, geometriai izomerek, tautomerek, stb. alakjában, továbbá kristályos formában és hidrátjaik alakjában Is létezhetnek. A találmány szerinti eljárást a következőkben részletesebben ismertetjük. Mint már említettük, az I általános képletű vegyületek vagy savaddiciós sóik egy II általános képletű vegyületnek vagy sójának egy III általános képletű vegyülettel vagy sójával való reagáltatásával állíthatók elő. A reagáltatáshoz használható oldószer közömbös oldószer lehet, és — habár nem kritikus - aromás szénhidrogént, például benzolt, toluolt, xilolt, étert, például djoxánt, tetrahidrofuránt, anizolt, dietiléngÜkol-dietilétert, halogénezett szénhidrogént, például metflén-kloridot, kloroformot, diklór-etánt , stb. amidot, például N,N-diinetil-formamidot, N,N-dimetfl-acetamidot, szulfoxidot, például dimetÚ-szulfoxidot, alkoholt, például metanolt, etanolt stb., nitrilt, például acetonitrilt, stb. használhatunk, illetve az említett oldószerek elegye! is használhatók. A III általános képletű vegyületet vagy sóját előnyösen feleslegben, célszerűen 2-5 mól feleslegben használhatjuk a II általános képletű vegyületre vagy sójára vonatkoztatva. Ha a III általános képletű vegyidet vagy sója mennyisége körülbelül 1-1,3 mól, célszerű, ha savmegkötőszert alkalmazunk 1 mól II általános képletű vegyületre vagy sójára vonatkoztatva 1 mólnyi mennyiségben. A savmegkötőszer szerves vagy szervetlen bázis lehet, például trietil-amint, 1,8- -diazabiciklo(5.4.0)undex-7-ént (DBU), kálium-tere-butoxidot, kálium-karbonátot, nátrium-karbonátot, nátrium-hidridet és hasonlókat használhatunk. A II általános képletű vegyületek sói a bázikus csoportokon, így az aminocsoporton és a savas csoporton, így a karboxilcsoporton alkotott szokásos sók lehetnek. A bázikus csoportokon alkotott sók, például ásványi savakkal, így sósavval, kénsavval, szerves karbonsavakkal, így oxánsawal, triklór-ecetsavval, trifiuor-ecetsawal, szulfonsavakkal alkotott sók lehetnek. A savas csoportokon alkotott sók például alkálifémekkel, így nátriummal vagy káliummal, alkáliföldfémekkel, így kálciummal vagy magnéziummal, ammóniával és származékaival, nitrogéntartalmú szerves bázisokkal, így prokadnnal, dibenzil-etilén-dlamlnnal, trietil-aminnal, trimetil-aminnal, tributil-aminnal, piridinnel, N,N-dimetil-anilinnel, N-metil-piperidinnel, N-metil-morfolinnal, dietil-aminnal, diciklohexil-aminnal alkotott sók. A III általános képletű vegyületek sói a bázikus csoporton alkotott ugyanolyan sók lehetnek, mint a II általános képletű vegyületnél megnevezettek. A reakciót rendszerint 0 -150°C-on, előnyösen 50-100°C-on, általában 5 perctől 30 óráig, előnyösen 30 perctől 3 óráig terjedő idő alatt játszatjuk le. Ha R1 karboxj-védőcsoport, a megfelelő szabad karbonsavat ennek hidrolízisével kapjuk sav vagy bázis jelenlétében 0-100°C-on, előnyösen 20—100°C- on 5 perctől 50 óráig, előnyösen 5 perctől 4 óráig terjedő ideig hidrolizálva. Az I általános képletű vegyület vagy savaddiciós sója kívánt esetben a megfelelő sóvá vagy észterré alakítható sóképzési reakcióval vagy ismert észterezéssel. Ha a R2 és R* általános képletű vegyület vagy sója a reakcióban résztvevő helyzeteken kívül aktív csoportot, például hidroxilcsoportot vagy aminocsoportot tartalmaz, akkor ezt az aktív csoportot Ismert módon először megvédjük, majd a reakció befejeződése után a védőcsoportot eltávolítjuk. Az eljárással kapott vegyületet szokásos módszerekkel elkülöníthetjük és tisztíthatjuk, például oszlopkroinatografálással, átkristályosítással, extrahálással. A találmány szerinti eljárásban használható kiindulási vegyületek a következő módon állíthatók elő. A II általános képletű kiindulási vegyület és sója például a JA] reakcióvázlaton bemutatott módon állítható elő; R1 a 1-4 szénatomos alkilcsoport, R1, R2 és R4 az előzőkben meghatározottak. Az V általános képletű vegyület sója a II általános képletű vegyületnél megadott valamelyik só lehet. j) Az V általános képletű vegyületet vagy sóját egy IV általános képletű vegyületnek vagy acetállal, például N.N-dietfl-formamido-dimetil-acetállal, N,N-dimetil-formamido-dietil-acetállal, majd egy R2 -NH2 - R2 a fenti jelentésű - való reagáltatásával állíthatjuk elő. A fenti reakcióban bármely közömbös oldószer használható, például aromás szénhidrogén, így benzol, toluol, xŰol, éter, így dioxán, tetrahidrofurán, anizol, dietilénglikol-dimetiléter, halogénezett szénhidrogén, így metilén-klorid, kloroform, diklór-etán, amin, így N,N-dimetil-formamid, N.N-dimetÜ-acetamid, szulfoxid, így dimetjl-szulfoxid. Ezek az oldószerek önmagukban vagy keverékeikben alkalmazhatók. Az acetál alkalmazott mennyisége 1 mól vagy több, elsősorban 1,0-1,3 mól a IV általános képletű vegyület 1 móljára vonatkoztatva. A reakciót rendszerint 0—l00°C-on, előnyösen 50—80°C-on, 20 perctől 50 óráig, előnyösen 1 -tői 3 óráig terjedő idő alatt játszatjuk le. Az amint egy vagy több mól mennyiségben alkalmazzuk a IV általános képletű vegyület 1 mól-nyi mennyiségére vonatkoztatva. Egy másik módszer szerint a IV általános képletű vegyületet ortohangyasav-etilészterreí vagy ortohangyasav-metilészteriel ecetsavanhidrid jelenlétében, majd az R2-NH2 általános képletű amjnnal vagy sójával reagáltatva kapjuk a V általános képletű vegyületet vagy sóját. ii) A II általános képletű vegyületet vagy sóját előállíthatjuk V általános képletű vegyületnek vagy sójának előnyösen hevítéssel végzett gyűrűzárásával bázis jelenlétében vagy távollétében. Ebben a reakcióban közömbös oldószert használhatunk, például amidot, így N.N-dimetjl-formamidot, N.N-dimetŰ-acetamidot, étert, így dioxánt, anizolt, dietilénglikol-dimetilétert, szulfoxidot, így dimetil-szulfoxidot. Az oldószerek magukban vagy elegyeikben használhatók. A bázis például nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát, kálium-terc-butoxid, nátrium-hidrid stb. lehet. A bázis mennyisége előnyösen 0,5—5 mól 1 mól V általános képletű vegyületre vagy sójára vonatkoztatva. A reakciót rendszerint 20-I6Ó°C-on, előnyösen 100-150°C-on, rendszerint 5 perctől 30 óráig, előnyösen 5 perctől 1 óráig terjedő idő alatt játszatjuk le. A V általános képletű vegyületek sói a II általános képletű vegyület bázisos csoportján alkotott sóival azonos. A reakció rendszerint 0-150°C-on, előnyösen 50-100°C-on, általában 5 perctől 30 óráig, előnyösen 30 perctől 3 óráig terjedő idő alatt megy végbe. 6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
