194225. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-oxo-11H-pirido [2,1-b]kinazolin-karbonsav-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 225 2 tében atmoszférikus nyomáson redukálunk. 8 óra múlva újabb katalizátor-mennyiséget adunk hozzá és a redukciót egy éjjelen át folytatjuk. A reakcióelegyet szüljük és a szürletet bepároljuk. 6,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 80%. Fp.: 135—147°C/0,2 Hgmm. 108. példa 3-piridin-hexanol előállítása A cím szerinti vegyületet 20,0 g, a 105. példa szerint előállított nyers 6-(3-piridinil)-5-hexin-l-ol 200 ml izopropanolban, 2,0 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 1 atm. nyomáson történő hidrogénezésével állíthatjuk elő. A katalizátort kiszűrjük és a szürletet bepároljuk. 15,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. A sárga olaj forráspontja 120—150°C/ 0,2 Hgmm. A tennék gázkromatográfiás elemzés szerint 90%-os tisztaságú. 109. példa 2-[6-(3-piridil)-hexil]-1 H-izoindol-1,3(2H)-dion előállítása 9,8 g 3-piridin-hexil-klorid és 18,4 g kálium-ftálimid 130 ml dimetil-formamiddal képezett szuszpenzióját 130dC-os fürdőhőmérsékleten 0,83 g káliumjodid jelenlétében melegítjük. A reakcióelegyet 1 óra múlva lehűlni hagyjuk, vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó rózsaszínű szilárd anyagot etanolból átkristályosítva 9,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 90— 92°C. Kitermelés 62%. Rózsaszínű szilárd anyag. Az anyalúgokból további, 3,15 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 21%. Op.: 89—92°C. 110. példa 6-piridin-hexán-amin előállítása 81,9 g 2-[6-(3-piridinil)-hexil]-1 H-izoindol-1,3(2H)-dion és 1,1 liter etanol 51,7 ml hidrazin-hidráttal képezett oldatát 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet szűrjük és etanollal alaposan kimossuk. A szürletet bepároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, 2,5 n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk és kálium-karbonát felett szárítjuk. Betöményítés után a maradékot ledesztilláljuk. 42,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 90%. Fp.: 125—130°C/0,3 Hgmm. A termék gázkromatográfiás meghatározás szerint 98,5%-os tisztaságú. 111. példa 6-(3-kinolinil)-5-hexin-l-ol előállítása A cím szerinti vegyületet a 105. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő. 15,0 g 3-bróm-kinolint, 8,5 g 5-hexin-l-olt, 1,05 g bisz^trifenil-foszfin)-palládium-diklorid elegyet és 0,10 g réz-0)jodidot alkalmazunk, 115 ml diklór-metán és 28,5 ml trietil-amin jelenlétében. A nyersterméket preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás úton és 2,5% metanolt tartalmazó diklór-metánnal végzett eluálással tisztítjuk. 14,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 89%. Színtelen olaj. A termék egy részletét szilikagél-vastaglemezen kromatografáljuk és 10% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. Állás közben megszilárduló anyagot kapunk, op.: 47-48°C. 112. példa 3-kinolin-hexanol előállítása A cím szerinti vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy 13,5 6-(3-kinolil)-5-hexin-l-olt g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében atmoszférikus hidrogén-nyomáson hidrogénezünk. A reakcióelegyet szűrjük és a szürletet bepároljuk. A nyersterméket nagynyomású folyadékkromatografálásnak vetjük alá és 2% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. Az első eluált termék (0,95 g) ledesztillálása után 0,76 g (6%) 6-[3-(l,2,3,4-tetrahidro)-kinolinil]-hexanolt kapunk, fp.: 180—195°C/0,1 Hgmm. A második eluált termék (9,1 g) ledesztillálása után 8,3 g cím szerinti vegyületet nyerünk, kitermelés 61%. Fp.: 195-205°C/0,25 Hgmm. 113. példa 2-[6-(3-kinolinil)-hexil]-l H-izoindol-1,2(2H)-dion előállítása 7,8 g 3-kinolin-hexanol és 35 ml vízmentes diklórmetán oldatához 6,07 g tionil-kloridot és 15 ml diklór-metánt csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szárazrapároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, egymásután vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk és bepároljuk. 8,3 g nyers 6^(3-kinolinil)-hexil-kloridot kapunk. 8,3 g 6-(3-kinolinil)-hexil-klorid, 12,6 g káliumftálimid és 0,50 g kálium-jodid 60 ml dimetil-formamiddal képezett szuszpenzióját egy órán át 130°C-os fürdőhőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket vízzel mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyers szilárd anyagot etilacetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. 9,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 82%. Op.: 90—91°C. A termék analitikai tisztaságú mintája 95,5—96,5°C-on olvad. 114. példa 3-kinolin-hexán-amin előállítása A cím szerinti vegyületet a 110. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő. 4,4 g 2-[6- -(3-kinolinil)-hexil]-lH-izoindol-l,3(2H)-cliont és 2,5 g hidrazin-hidrátot alkalmazunk 60 ml etanolban. A nyerstermék ledesztillálása után 2,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 89%. Fp,: 144—145°C/ 0,1 Hgmm. A bisz-pikrát 225-226°C-on olvad. 115. példa 6-(3-piridinfl)-5-hexin-nitril előállítása 45 ml 3-bróm-piridin és 49,61 g 5-hexil-nitril 500 ml diklór-metánnal és 150 ml vízmentes trietJl-aminnal képezett oldatán 15 percig argont vezetünk át, majd 3,0 g bisz-(trifenil-foszfin>palládium-diklorid elegyet és 0,45 g réz(I)jodidot adunk hozzá. A reakcióedényt evakuáljuk, argonnal megtöltjük és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 12 órán át forraljuk. A reakcióelegyet diklór-metánnal hígítjuk, majd kétszer 300 ml vízzel, egyszer 300 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk és bepároliuk. A maradékot ledesztillálva 62,82 g (79%) 6-(3-piridinil)-5-hexin-nitrilt ka-* punk. A kapott sárga olaj a következő lépésben közvetlenül felhasználató. Fp.: 140-170°C/0,2 Hgmm. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 22
