194225. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-oxo-11H-pirido [2,1-b]kinazolin-karbonsav-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 Kitermelés 79%. A tennék egy részletét szilikagélen történő kromatografálással és 1 : 1 arányú, 1% trietil-amint tartalmazó etilacetát-hexán eleggyeí végzett eluálással tisztítva analitikai tisztaságú mintát kapunk. 116. példa 6-(3-piridinil)-hexán-nitril előállítása 62,82 g 6-(3-piridinil)-5-hexin-nitril és 500 ml 2-propanof oldatát 3,0 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. További két 3,0 g-os katalizátor-mennyiséget adunk hozzá a hidrogénfelvétel lelassulásának megfelelően. A reakcióelegyet 2 nap múlva szűrjük, bepároljuk és a maradékot ledesztilláljuk, majd a desztillátumot 300 ml 2-propanolban oldjuk és 3,0 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Az elegyet szüljük, a szürletet bepároljuk és a maradékot ledesztilláljuk. 52,15 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 82%. Fp.: 150°C/ 0,3 Hgmm. A termék' 93%-os fő-csúcsot ad gázkromatográfiás analízisnél. A tennék egy részletét szilikagélen történő kromatografálással és 1% trietil-amint tartalmazó 1 :1 arányú etilacetát-hexán elegygyel végzett eluálással tisztítva a tennék analitikai tisztaságú mintáját kapjuk. 117. példa 3-piridin-hexán-amin előállítása 52,15 g 3-piridin-hexán-nitril és 600 ml metanol 13 ml trietil-amint tartalmazó oldatát 13 g Raneykcfbalt jelenlétében 1000 psi kezdeti hidrogén-nyomás alatt 100°C-on hidrogénezzük/A reakcióelegyet leli ütjük, szűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot ledesztillálva 46,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 87%. Fp.: 102—107°C/0,2 Hgmm. A fenti terméket ftálimidjén keresztül tisztítjuk. A ftálimidet oly módon képezzük, hogy a 3-piridin-hexán-amint 39,53 g ftálsavanhidriddel 300 ml jégecetben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett egy éjjelen át forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot etüacetátban oldjuk, az oldatot híg nátrium-hidroxid-oldattal és kálium-karbonát-oldattal mossuk, kálium-hidroxid-oldattal és kálium-karbonát-oldattal mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetát-hexán eVgyből kristályosítjuk. 62,87 g 2-[6-(3-piridinil)hexü]-lH-izoindol-13(lH)-diont kapunk, kitermelés 77%. Op.: 89-928C. A fenti anyagot 880 ml etanolban és 33 ml hidrazln-hidrátban oldjuk és 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet hűtjük, betöményítjük, a maradékot 500 ml diklór-metánban felvesszük, 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal mossuk és kálium-karbonát felett szárítjuk. Az oldat bepárlása után kapott maradékot ledesztilláljuk. 31,6 g 3-piridin-hexán-amint kapunk. Kitermelés 60% (a kiindulási nitrilre számítva). Fp.: 140 -150°C/0,3 Hgmm. A tennék gázkromatográfiásán egyetlen csúcsot ad. 2 118. példa Tabletta készítése nedves granulálással Szám Komponens Mennyiség mg/tabletta 1. N-(4-(lH-imidazoM-il)-butil}-2<l-metü-etil)-l 1-oxo-l 1H--pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karboxamid 100 250 500 2. Laktóz 98,5 147,5 170 3. Polivinil-pirrolidon 15 30 40 4. Módosított keményítő 15 30 40 5. Kukoricakeményítő 15 30 40 6. Magnézium-sztearát 1,5 2,5 5 Tabletta súlya 245 490 795 mg mg mg Az eljárás: 1) Az 1., 2., 4. és 5. sz. komponenseket megfelelő keverőberendezésben összekeverjük, a polivinil--pirrolidonnal granuláljuk és víz-alkohol elegyben oldjuk. A granulátumot szárítjuk. A száraz granulátumot megfelelő malomban megőröljük. 2) A magnézium-sztearátot hozzáadjuk és tablettákat préselünk. 119. példa Tablettakészítés nedves granulálási eljárással Szám Komponens Mennyiség, mgjtabletta 1. N-14-(lH-imidazol-l-il)-buti]] -2-(l-metil-etil)-l 1-oxo-l 1H-pirido[2,1 -b jkinazolin-8-karxamid 100 250 500 2. Laktóz 147,5 100 97,5 3. Előzselatinált keményítő 25 30 60 4. Módosított keményítő 25 50 60 5. Kukoricakeményítő 25 50 60 6. Magnézium-sztearát 2,5 5 7,5 Tablettasúly 325 485 785 mg mg mg Az eljárás: 1) Az 1., 2., 3., 4. és 5. sz. komponenst megfelelő keverőberendezésben összekeverjük, vízzel granuláljuk és egy éjjelen át megfelelő kemencében szárítjuk. Ezután malomban megőröljük. • 2) A 6. sz. komponenst hozzákeveijuk és tablettákat préselünk. 120. példa Kapszula előállítása Szám Komponens Mennyiség mg/kapszula 1. N-[4-( 1 H-imidazol-1 -il)-butil ]-2-( 1 -metil-etil)-l 1 -oxo--1 lH-plrido[2,l-b]kinazolin-8-karboxamld 100 250 500 2. Laktóz 99 148 — 3. Kukoricakeményítő 20 30 57 4. Talkum 5 10 15 5. Magnézium-sztearát 1 2 3 Kapszula töltősúlya 225 440 575 mg mg mg 23 194 225 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
