194225. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-oxo-11H-pirido [2,1-b]kinazolin-karbonsav-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 225 2 kapunk, op.: 250-254°C. 1500 ml etanolból és 150 ml vízből történő átkristályosítás és aktívszenes kezelés után 63,09 g tiszta cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 68%, op.: 265-268°C. 6 7. példa 4-(4-piridil-tio)-bután-nitril előállítása 16.0 g 4-merkapto-piridin és 23,54 g 4-bróm-butiro-nitril 40 ml vízmentes alkohollal képezett szuszpenzióját 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A lehűtött reakcióelegyet 30 ml éterrel hígítjuk és a kiváló szilárd anyagot szűrjük és etanol-éter elegyből átkristályosítjuk. 24,9 g 4-(4-piridil-tio)-bután-nitril-hidrobromidot kapunk, kitermelés 67%, op.: 150—154°C. A kapott sót diklór-metán és 3 n nátrium-hidroxid-oldat között megosztjuk, majd a diklór-metános réteget elválasztjuk és bepároljuk. 16,16 g cím szerinti vegyületet kapunk, fp.: 185°C/0,1 Hgmm. 68. példa 4-(4-piridil-tio)-bután-amin előállítása 14,35 g 4-(4-piridil-tio)-bután-nitril és 280 ml 1 mólos tetrahidrofurános borán oldat elegyét egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reagens fölöslegét 100 ml metanol óvatos hozzáadásával megbontjuk. A reakcióelegyet szárazrapároljuk, 200 ml metanollal hígítjuk, bepároljuk, 100 ml 6 n sósavval hígítjuk és 72 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kapott elegyet 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal lúgosítjuk és négyszer 150 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket kálium-karbonát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék ledesztilállása után 12,62 g 4-(4-piridil-tio)-bután-amint kapunk, kitermelés 86%. Fp.: 180°C/0,1 Hgmm. 69. példa ( 1 H-imidazol-1 -il)-bután-nitril előállítása 17.0 g imidazol, 25,0 g 4-bróm-butironitril és 3 ,5 g kálium-karbonát 60 ml metil-etil-ketonnái képezett szuszpenzióját 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vizes nátrium-hidroxid-oldattal hígítjuk és háromszor 100 ml diklór-metánnal extraháliuk. Az egyesített extraktumokat kálium-karbonát felett szárítjuk, bepároljuk és ledesztilláljuk. Az imidazol előpárlat levétele után 11,30 g (1 H-imidazol-l-il)-bután-nitrilt kapunk, kitermelés 50%, fp.: 170°C/0,1 Hgmm. 70. példa ( 1 H-imidazol-1 -il)-bután-amin előállítása 10,8 g (lH-imidazol-l-il)-bután-nitrilt 225 ml metanolban, 2,5 ml trietil-amin jelenlétében, 2,5 g Raney-nikkellel, 90eC-on, 1000 psi hidrogén-nyomáson hidrogénezünk. A reakcióelegyet szüljük és a szürletet bepároljuk. 7,8 g (1 H-imidazol-l-il)-butánamint kapunk, kitermelés 70%, fp.: 100-103°C/ 0,1 Hgmm. A dihidroklorid etanolos kristályosítás után 139-141°C-on olvad. 71. példa 2-<l-jnetil-etil)-l 1-oxo-l lH-pirido[2,l-b]-6-karbonsav előállítása 13 g 2-klór-nikotinsav, 9,9 g 5-izopropil-antranilsav, 0,1 g kálium-bromid és 10 ml triglim elegyét fokozatosan 140°C-os fürdőhőmérsékletre melegítjük. A kiváló narancssárga szilárd anyagot 2 óra múlva leszűrjük, a reakcióelegyhez lehűlés közben 10 ml etanolt adunk, és a nyersterméket összegyűjtjük. A kiváló anyagot ecetsav és víz elegyéből átkristályosítjuk. 9,3 g szilárd anyagot kapunk (op.: 173- 193°C), amelyet 100 ml ecetsavban oldunk és az oldatot egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot izopropanolból kristályosítjuk. 5,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 37%. Op.: 206—210°C. A termek analitikai tisztaságú mintája 22 l-223°C-on olvad. 72. példa 8-(l-metil-etil)-N-[4-(3-piridil)-butil]-l 1-oxo-l 1H-pirido[2,l-b]-kinazolin-2-karboxamid előállítása 1,50 g 8-(l-metil-etil)-l 1-oxo-l lH-pirido[2,l-b]-kinazolin-2-karbonsav, 0,80 g 3-piridin-bután-amin, 1,5 g difenil-foszforil-azid és 22 ml vízmentes dimetil fprmamid oldatát jégfürdőn lehűtjük és 0,73 ml trietil-amint adunk egyszerre hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni egy éjszaka alatt, majd vízzel hígítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 120 g szilikagélen kromatografáljuk és 1% trietil-amin, 2% etanol és 97% etilacetát elegyével eluáljuk. A terméket etanolos sósavval megsavanyítjuk és izopropanol-éter elegyből átkristályosítjuk. 1,87 g 8-(l-metil-etil)-N-[4-(3-piridil)-butil]-l 1-oxo-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karboxamid-dihidrokloridot kapunk, op.: 247-249 °C. Kitermelés 72%. 73. példa 2-(l-metil-etil)-l 1-oxo-l lH-pirido[2,l-b jkinazolin-8-karbonsav-(ciano-metil )-észter előáll ítása 20 g 2-(l-metil-etil)-l 1-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav, 6,3 ml klór-acetonitril és 13 ,2 g kálium-karbonát 100 ml dimetil-formamiddal -képezett elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten keveri ük. A reakcióelegyet 200 ml vízzel hígítjuk és a kiváló szilárd anyagot szűrjük. 21,63 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 95%, op.: 186- 188 C. 74. példa 2-(l-metil-etil)-N-[4-(3-piridll)-butil]-l 1-oxo-l 1H- piri do[ 2,1-b ]ki n azoli n -6 -karbox ami d előállítása 2,82 g 2-fl-metil-etil)-ll-oxo-llH-pirido[2,l-b]kinazolin-o-karbonsav, 2,75 g difenil-foszforil-azid és 1,50 3-piridin-bután-amin 30 ml vízmentes dimetil-formiddal képezett oldatát hűtőfürdőben lehűtjük, miközben 1,0 g trietil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet 18 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd vízzel hígítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat híg nátrium-karbonát-oldattal mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot etilacetátból többször kristályosítjuk. 0,25 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 6%, op. 129-130”C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 17
