194225. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-oxo-11H-pirido [2,1-b]kinazolin-karbonsav-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 225 2 75. példa 8-(l-metil-etil)-l 1-oxo-l IH-piridoP.l-bj-kinazolin^-karbonsavO-O-piriailj-lpropil -észter előállítása 0,60 g 8-{ 1 -metil-etil)-l 1 -oxo-11 H-pirido[2,l -bl-kinazolin-2-karbonsav, 0,63 g 3-(3-piridil)-propil-hidrobromid és 0,62 g kálium-karbonát 50 ml dimetil-formamiddal képezett szuszpenzióját 70°C-os fürdőhőmérsékleten 3 órán át melegítjük. A reakcióelegyet diklór-metánnal hígítjuk és egymásután vízzel, 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk és bepároljuk. 0,40 g dm szerinti vegyületet kapunk, op.: 111 — 112°C. 76. példa 2- [(4-piridil)-metil]-tio -etán-amin előállítása 34,1 g nátrium-hidroxidot 500 ml etanolban oldunk, argon-atmoszférában és jégfürdőn való hűtés közben 48,6 g 2-merkapto-etán-amin-hidrokloridot és 35 g 4-(klór-metil)-piridin-hidrokloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd bepároljuk, 300 ml vízzel hígítjuk és háromszor 150 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, káliumkarbonát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó sötétszínű olajat ledesztilláljuk. A 120-130°C/ 0,01 Hgmm forráspontú frakciókat összegyűjtük. 40,68 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 85%. 77. példa 2- [(3-piridil)-metil]-tio -etán-amin előállítása 16,8 g nátrium-hidroxidot 350 ml etanolban oldunk és jégfürdős hűtés közben 12,7 g 3-(klór-metil)piridin-hidrokloridot és 23,7 g 2-merkapto-etán-amin-hidrokloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd betöményítjük, vízzel hígítjuk és háromszor 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot ledesztilláljuk. 12,30 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 70%. Fp.: 115— 125°C/0,1 Hgmm. 5 10 15 20 25 30 35 40 78. példa (2-metil-1 H-imidazol-1 -il)-bután-nitril előállítása 12,8 g nátrium-hidroxidot 12 ml vízben oldunk és az oldatot 20,3 g 2-metil-imidazolt tartalmazó 150 ml dimetil-formamiddal hígítjuk. Ezután 50,0 g 4-bróm-butironitril és 100 ml dimetil-formamid oldatát adjuk lassan hozzá, miközben a hőmérsékletet 30°C alatt tartjuk. A kapott elegyet egy éjjelen át keveijük, majd bepároljuk. A maradékot 150 ml nátrium-klorid-oldatban felvesszük és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket kálium-karbonát felett szárítjuk és bepároljuk. A terméket ledesztilláljuk. A túlnyomórészt 2-metil-imldazolból álló első frakciókat elöntjük. A fő-frakciót (23,2 g; fp.: 160-185°C (2,5 Hgmm) újradesztillálva 14,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 31%, fp.: 140-147°C/0,5 Hgmm. 45 50 55 60 79. példa (2-metil-1 H-imidazol-l-il>bután-amin előállítása 14,7 g (2-metil-lH-midazol-l-il)-bután-nitrilt 3 ml trietU-amin jelenlétében, 200 ml metanolban, 3 g Raney-kobalt segítségével 1000 font hidrogén-nyomás alatt 90°C-on hidrogénezünk. Az oldószer eltávolítása után kapott terméket ledesztillálva 10,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 70%, fp.: 105 -110°C/0,5 Hgmm. 80. példa a-metil-3-piridin-propán-amin előállítása 12,0 g 4-(3-piridinil)-2-butanon-hidroklorid, 3,38 g nátrium-ciano-bór-hidrid és 42,78 g ammónium-acetát 200 ml metanollal képezett oldatát keverés közben szobahőmérsékleten 2,5 napon át keveijük, majd híg sósavval megsavanyítjuk és bepároljuk. A maradékot vizes kálium-karbonát-oldatban oldjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A diklÓT-metán eltávolítása után kapott maradékot ledesztilláljuk. 6,5-g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 80%, fp.: 126—148°C/0,3 Hgmm. A pikrát metanol-éter elegyből történő kristályosítás után 146-148°C- on olvad. 81. példa 4-(5-piriniidinil)-3-butin-l-ol előállítása A cím szerinti vegyületet a 70. példában, a 6-(5- -pirimidinil)-5-hexin-l-ol előállítására megadott eljárással analóg módon állítjuk elő. 20,0 g 5-bróm-pirimidinből 20,3 g nyers cím szerinti vegyületet kapunk. 82. példa (5-pirimidin)-butanol előállítása 18,5 g 4-(5-pirimidinil)-53-butin-l-ol és 300 ml izopropanol oldatát három részletben hozzáadott, összesen 3,5 g 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Az oldószer eltávolítása és a maradék ledesztillálása után 15,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelése 80%, fp.: HŐ-ISO^C/ 0,5 Hgmm. 83. példa 2-[4-(5-pirimidinil)-butil]-l H-izoindol-1,3- -(2H)-dion előállítása A cím szerinti vegyületet a 87. példában, a 2-Í6- -(5-pirimidinil)-hexil]-lH-izoindol-l ,3-(2H)-dion előállítására megadott eljárással analóg módon állítjuk elő. 14,8 g 5-pirimidinil-butanolból 16,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 60%. Op.: 148— 149°C. 84. példa 5-pirimidin-bután-amin előállítása A cím szerinti vegyületet a 88. példában, az 5-pirimidin-hexán-amin előállítására megadott eljárással analóg módon állítjuk elő. 15,8 g 2-[4-(5-pirimidinil)-butil]-lH-izoindol-l ,3(2H)-dionbói 7,4 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. Fp.: 140—150°C/0,3 Hgmm. Kitermelés 87%. A pikrát etanolos kristályosítás után 183-184°C-on olvad. 85. példa 6-(5-pirimidinil)-5-hexin-l-ol előállítása 23,8 g 5-bróm-pirimidin, 17,7 g 5-hexán-l-ol, 18
