194225. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-oxo-11H-pirido [2,1-b]kinazolin-karbonsav-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 225 2 módon boránnal redukálunk. 7,70 g 3-piridin-valeramidból 5,6 g 3-piridÍn-pentán-amint kapunk, kitermelés 80%, fp.: 100—108°C/0,2 Hgmm. 58. példa 3-piridin-hexánsav előállítása 150 g 4-{karboxi)-butll-trifenil-foszfónium-bromid és 400 ml dimetil-szulfoxid szuszpenziójához részletekben 33,6 g 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk. A fürdő hőmérsékletét fokozatosan 75-85°C-ra emeljük és az elegyet 30 percig ezen a hőfokon tartjuk; az elegy sötétvörös színt vesz fel. A belső hőmérsékletet 15-19°C-ra csökkentjük és 32,1 g nikotinaldehidet adunk 3 perc alatt hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 1,5 liter vízzel hígítjuk és háromszor 300 ml éténél mossuk. A vizes réteget sósavval erősen megsavanyítjuk, diklór-metánnal mossuk és nátrium-hidroxid-oldattal meglűgosítjuk, ezután fölös mennyiségű ecetsavval pH = 5—6 értékre semlegesítjük és négyszer 300 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és magas vákuumban 60°C-os fürdőhőmérsékleten a dimetil-szulfoxid és ecetsav nyomainak eltávolítása céljából bepároljuk. A maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk, összesen 32,41 g izomer-keveréket kapunk, három generációban, op.: 65—67°C. Kitermelés 50%. Az izomerek a kettőskötés helyzetében különböznek egymástól. 32,41 g fenti olefin izomer-keveréket 450 ml izopropanolban 3,5 g, 4,0 g és 1,5 g 10%-os palládium/szén katalizíátor jelenlétében egymásután háromszor hidrogénezünk; a teljes hidrogén-felvétel 5 liter. A reakcióelegyet leszűrjük és a szürletet bepároljuk, 31,25 g 3-piridin-hexánsavat kapunk, kitermelés 95%. Op.: 100-105 C. Az olvadáspont etilacetát-hexán elegyből történő átkristályosítás után 103-105°C-ra emelkedik. Az izopTOpanol-éter elegyben képezett hidroklorid 154-156°C-on olvad. 59. példa 3-piridin-hexán-amid előállítása 14,19 g 3-piridin-hexánsav és 42 ml tionil-klorid oldatát egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 50-50 ml toluol hozzáadása után kétszer bepároljuk és a maradékot 0-5°C-on 400 ml tömény ammónium-hidroxidhoz csepegtetjük. A reakcióelegyet 4 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, vízzel hígítjuk és háromszor 150 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket kálium-karbonát felett szárítjuk és bepároljuk. 11,75 g 3-piridin-hexán-amidot kapunk, kitermelés 83%, op.:64-65°C. 60. példa 3-piridin-hexán-amin előállítása 16,27 g 3-piridin-hexán-amid és 250 ml vízmentes tetrahidrofurán jéghideg oldatához 300 ml 1 mólos tetraliidrofurános borán-oldatot adunk. A reakcióelegyet egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük, a reakciót víz hozzáadásával leállítjuk és az elegyet 6 n sósavval erősen megsavanyítjuk. A savas oldatot egy éjjelen át állni hagyjuk, nátrium-hidroxid-oldattal meglűgosítjuk és háromszor 150 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat kálium-karbonát felett szárítjuk, bepároljuk és a maradékot ledesztilláljuk. 10,20 g 3-piridin-hexán-amint kapunk, kitermelés 68%, fp.: 140-150°C/0,2 Hgmm. 61. példa 4-piridin-bután-nitril előállítása A cím szerinti vegyületet a 3-piridin-bután-nitril előállításával analóg módon állítjuk elő. 73,1 g 3- (4-piridil)-propil-bromid-hidrobromidból 19,35 g 4- piridin-bután-nitrflt kapunk, kitermelés 51%. Fp.: 140~141°C/2,0 Hgmm. 62. példa 30,0 g 4-piridin-bután-nitrilt 7,5 ml trietil-amint tartalmazó 200 ml etanolban, 7,5 g Raney-kobalt jelenlétében, 100°C-on 1200 lbs hidrogén-nyomáson hidrogénezünk. A reakcióelegyet szűrjük, a szürletet bepároljuk. A nyerstermék 9,7 g 4-piridin-bután-aminból áll, kitermelés 31%, fp.: 105-112°C/0,8 Hgmm. A második frakció (15,3 g, fp.: 112—122°C) vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint keverékből áll és újradesztillálás után 4,74 g 4-piridin-bután-amint szolgáltat, kitermelés 15%, fp.: 95— 98°C/0,15 Hgmm. A termék hidrokloridja 124— 125°C-on olvad (etanol-éter). 63. példa 4-piridin-valeriánsav előállítása A cím szerinti vegyületet a 3-piridin valeriánsav előállításával analóg módon állítjuk elő. 56,0 g 3- -(4-piridil)-propil-bromid-hidrobromidból 10,4 g 4-piridin valeriánsavat kapunk, kitermelés 24%. Op.: 195-200°C. A termék analitikai tisztaságú mintája izopropanolos kristályosítás után 200 201°C-on olvad. 64. példa 4-piridin-valeramid előállítása A cím szerinti vegyületet a 3-piridin-valeramid előállításával analóg módon állítjuk elő. 9,30 g 4-piridin-valeriánsavból 5,3 g 4-piridin-valeiamidot kapunk, kitermelés 69%. Op.: 123-125°C. A termék analitikai tisztaságú mintája tetrahidrofurán-hexán elegy bői történő kristályosítás után 126-127°C-on olvad. 65. példa j 4-piridin-pentán-amin előállítása A cím szerinti vegyületet a 4-piridin-valeramid borános redukciójával, a 3-piridin-hexán-amin előállításával analóg módon állítjuk elő. 5,2 g 4-piridin-valeramidból 3,5 g 4-piridin-pentán-amint kapunk, kitermelés 74%, fp.: 140-150°C/0,07 Hgmm. A kapott terméket további tisztítás nélkül használjuk fel az N-[5-(4-piridil)-pentil]-2-(l-metil-etil)-l 1-oxo-l lH-pirido-[2,1 -b]kinazolin-8-kárboxamid előállításához. 66. példa 2-(4-piridil-tio)-etán-amin-dihidrobromid előállítása 32,72 g 4-mekarpto-piridin és 61,0 g 2-bróm-etán-amin-hidrobromid 200 ml vízmentes etanollal képezett oldatát argon-atmoszférában 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reak-1 cióelegyet lehűtjük, a kiváló terméket szűrjük és etanollal mossuk, 76,3 g nyers cím szerinti vegyületet 6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 16
