194225. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-oxo-11H-pirido [2,1-b]kinazolin-karbonsav-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 225 2 49. példa 2-{l-nietil-etU)-l 1 -oxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav-4-(3-piridil)-butil-észter előállítása 0,70 g 2-{l-metil-etil)-l 1-oxo-l lH-pirido[2,l-bj-kinazolin-8-karbonsav, 0,50 g 4-(3-piridil)-butil-klorld, 0,40 g kálium-jodid és 0,39 g kálium-karbonát 12 ml dimetil-formamiddal képezett elegyét egy éjjelen át szobahőmérsékleten 50°C-on keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, vízzel mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 75 g szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 0,46 g sárga szilárd anyagot kapunk, amelyet etilacetát és hexán elegyéből átkristályosítunk. 0,33 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 32%, op.: 95-96°C. 50. példa 3-[4- ((2,3-dimetil-l 1-oxo-l lH-pirido[2,l-bjkinazolin-8-il)-karbonil)-amino -butilj-1 -metil-piridinium-jodid előállítása 2,2 g 2,3-dimetil-l 1-oxo-1 lH-pirido[2,l-b jkinazolin-8-karboxamid és 10 ml metil-jodid elegyét szobahőmérsékleten argon-atmoszférában 3 napon át keverjük. A metil-jodid fölöslegének eltávolítása után kapott narancsszínű gumiszerű anyagot metanolból kristályosítjuk. Narancsszínű kristályok alakjában 2,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 77,2%, op.: 129°C (bomlás). 51. példa 2-[3-(3-piridil)-propil]-lH-izoindol-l ,3(2H)-dion előállítása összesen 76,4 g 3-(3-piridil-propil-bromid-hidrokloridot vizes nátrium-hidroxid-oldat és 200 ml éter között megosztunk. Az éteres réteget kálium-karbonát fölött szárítjuk és 60,0 g kálium-ftálimidet tartalmazó 250 ml dimetil-formamiddal hígítjuk és a fürdő hőmérsékletét az éter ledesztillálásával fokozatosan emeljük. A fürdőhőmérsékletet végül egy éjjelt i át 130”C-on tartjuk, majd további 24,0gkálium-ftálimidet adunk hozzá és újabb 18 órán át melegítjük. A képződő elegyet éter és víz között megosztjuk, az éteres réteget kálium-karbonát felett szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot diklórmetán és hexán elegyéből kristályosítjuk. 22,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 30%. Op.: 88-89°C. A termék analitikai tisztaságú mintája diklórmetán és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 89- 91°C-on olvad. 52. példa 3-plrldin-propán-amin előállítása 11,3 g 2-[3-(3-piridil)-propilj-lH-izoindol-l,3(2H)-dion és 10,1 g hidrazin-hidrát 200 ml etanoUal képezett elegyét 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűlni hagyjuk és szüljük. A szürletet bepároljuk és a maradékot ledesztilláljuk. 4,77 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 70%. Fp.: 84—86°C/0,35 Hgmm. 53. példa 3-plridln-bután-nitril előállítása 1040 g 3-{3-piridil)-propfl-bromid-hidroklorid és 1 liter jegesvíz oldatát keverés közben 2 liter éterrel elegyítjük és 5 mólos kálium-hidroxid-oldat lassú hozzáadásával pH = 7 értékre semlegesítjük. A semlegesítés alatt a hőmérsékletet időnkénti jégadagolással 0°C-on tartjuk. A rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist 2x2 liter éténél extraháljuk, majd az egyesített éteres extraktumokat nátrium-szulfát felett rövid ideig szárítjuk és vákuumban 30°C-on bepároljuk. 760 g 3-(3-piridil)-propil-bromidot kapunk. Az előző bekezdés szerint kapott nyersterméket 3 liter etanolban oldjuk és 361 g kálium-cianidnak 2 liter vízzel képezett oldatát egyszerre hozzáadjuk. A képződő elegyet 8 órán át visszafolyatű hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és a fölös mennyiségű etanol ledesztillálásával betöményítjük. A vizes maradékot nátrium-kloriddal telítjük és négyszer 1 liter diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 385 g fekete olajos maradékot kapunk. Desztilláció után 335 g 3-piridin-bután-nitrilt kapunk, kitermelés 63%, fp.: 110 U5°C10,3 Hgmm. 54. példa 3-piridin-bután-amin előállítása 78,6 g 3-piridin-bután-nitrilt 850 ml metanolban 20 ml trietil-amin jelenlétében 20 g Raney-kobalttal 1000 psi hidrogén-nyomás alatt KXTC-os hőmérsékleten 2,5 órán át hidrogénezünk. A reakcióelegyet leszűrjük és a szürletet ledesztilláljuk. 69,8 g 3-piridin-bután-amint kápunk, kitermelés 86%, fp.: 118- 120°C/1 Hgmm. A terméket dihidroklorid sója alakjában jellemezzük, amely etanol-éter elcgyből történő kristályosítás után 133-134°C-on olvad. 55. példa 3-piridin-valeriánsav előállítása 9,2 g nátriumból és 200 ml etanolból előállított nátrium-etilát-oldathoz 32,0 g dietil-malonátot és 56,3 g 3-(3-piridil)-propil-bromid-hidrobromid 30 ml etanollal képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és bepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük és az étert ledesztilláljuk. 53,2 g nyersterméket kapunk, amelyet preparatív folyadékkromatográfiás úton szilikagélen, majd 1 : 1 arányú etilacetát-hexán eleggyel történő eluálással tisztítunk, 36 g malonésztert kapunk, kitermelés 65%. A kapott terméket 200 ml 20%-os sósavban oldjuk és egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az-oldószert vákuumban lédesztilláljuk és a maradékot izopropanolból kristályosítjuk. 17,7 g 3-piridin-valeriánsav-hidrokloridot kapunk, kitermelés 41%, op.: 144—146°C. 56. példa 3-piridin-valeramid előállítása 3-piridin-vaIeriánsav-kloridot ammónium-hidroxiddal reagáltatunk, a 3-piridin-hexánamid előállításával analóg módon. 15,0 g 3-piridÍn-valeriánsav-kloridból 8,85 g 3-piridln-valeramidot kapunk, kitermelés 70%, op.: 72-75°C. A termék analitikai tisztaságú mintája etilacetát-hexán elegyből történő kristályosítás után 77-78°C-on olvad. 57. példa 3-piridin-pentán-amin előállítása 3-piridin-valeramidot az alábbiakban a 3-piridin•hexán-amin előállítására megadott eljárással analóg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 15
