194225. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-oxo-11H-pirido [2,1-b]kinazolin-karbonsav-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 225 2 és analógjával összefüggő biológiai aktivitásra utal. A 2-{l-metil-etil)-N-[4-(3-piridinil)-butil]l 1-oxo- 1 lH-piridof2,l-blkinazolin 8-karboxamid ICS0 értéke 0,45 juniól. A 2-(I-metil-etil)-N-[6-(3-piridinil)-hexi]J-l 1-oxo-1 lH-plrido[2,l-b]kinazolin-8-karboxamid 1CJ0 értéke 1,0 //mól. Az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat tartalmazó gyógyászati készítményeket a hatóanyag aktivitásától, az adagolás módjától és a beteg korától és állapota súlyosságától függő gyakorisággal adagoljuk. A napi hatóanyag-dózis - tájékoztató jelleggel — általában kb. 100—1500 mg — egyetlen vagy több dózisban. ' Az (I) általános képletü vegyületet vagy sóját tartalmazó gyógyászati készítményeket önmagukban ismert módszerekkel alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítmények az (I) általános képletű hatóanyagon vagy sóján kívül adott esetben további gyógyászatiig hatásos anyagokat (pl. antihisztaminokat, mediator felszabadításgátló anyagokat, metil-xantinokat, beta2 agonistákat vagy asztmaellenes hatású sztereoidokat — pl. prednisonet vagy prednisolont) is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények orálisan, parenterálisan, rektálisan vagy belélegeztetés útján (pl. aeroszol, mikroporított por vagy köddé alakított oldat alakjában) adagolhatok. Az orális adagolásra szolgáló készítmények pl. tabletták, vagy kapszulák lehetnek és pl. talkumot, keményítőt, tejcukrot vagy más inert anyagokat tartalmazhatnak. Az orális adagolásra szolgáló készítmények továbbá vizes oldatok, szuszpenziók, elixirek vagy vizes alkoholos oldatok alakjában formulázhatók és pl. cukrot vagy más édesítőanyagokat, illatanyagokat, íz- és zamatjavító adaglékokat, színezőanyagokat, sűrítőanyagokat vagy más szokásos gyógyászati excipienseket tartalmazhatnak. A parenterális adagolásra alkalmas készítmények pl. oldatok vagy szuszpenziók, pl. vizes vagy dióolajos oldatok vagy szuszpenziók lehetnek és szokásos gyógyászati excipienseket és hordozóanyagokat tartalmazhatnak. Az aeroszolok oly módon állíthatók tlő, hogy a hatóanyaghoz gyógyászatiig alkalmas oldószerben (pl. etanolban vagy vízben vagy ezek elegyében) oldjuk és gyógyászatiig alkalmas propellenssel összekeverjük. Az aeroszol készítményeket a nyomás alatt tartott készítmény kibocsátását biztosító aeroszol szeleppel ellátott, nyomásálló tartályokban hozzuk forgalomba. Aeroszol szelepként előnyösen adagoló szelepet alkalmazhatunk, amely előremeghatározott mennyiségű készítményt bocsájt ki. Eljárásunk további részleteit az alábbi — nemcsak az oltalmi körbe tartozó vegyületek előállítását ismertető példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 2-(l-metil-etil)-l 1-oxo-l lH-pirido[2-l-b]kinazolin--8-karbonsav-3-(3-piridin)-propil-észter előállítása (A-módszer) 5,0 g 2-(l-metil-etil)-l 1-oxo-l lH-pirido[2,l-b 1-kinazolln-8-karbonsav, 5,2 g 3-(3-piridin)-propil-bromid-hidrobromid és 5,2 g kálium-karbonát 200 ml dimetil-formamiddal képezett elegyét 70°C-os fürdőhőmérsékleten 45 percen át melegítjük. A reakcióelegyet 100 ml víz és 100 ml dildór-metán között megosztjuk és a vizes réteget háromszor 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 100 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal és 100 ml vízzel mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat (6,3 g) preparatív folyadékkromatográfiával szilikagélen és 3 : 1 arányú etilacetát-hexán eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. A főfrakció 4,6 g narancssárga olajat tartalmaz, amelyet az etilacetát-hexán elegyből kristályosítunk. 2,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 38%, op.: 108-109°C. A fenti vegyület vizes izopropanolos-éteres közegben előállított hidrokloridja 226—227°C-on olvad. 2. példa N-[2-(3-piridil)-etil]-2-(l-metil-etil)-l 1-oxo-l 1H-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karboxamid előállítása (B-módszer) 20,84 g 2(1-metil-etil)-l 1-oxo-l lH-pirido[2,l-bj-kinazolin-8-karbonsav és 400 ml tionil-klorid elegyét teljes oldódásig visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A tionil-kloridot vákuumban eltávolítjuk, a maradékot négyszer 100 ml toluollal hígítjuk, és bepároljuk. A maradékot toulolban oldjuk, 9,00 g 2-(3-piridil)-etán-amint adunk hozzá és 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot diklórmetán és víz között megosztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a maradékot sósavval savanyítjuk. Etanolos kristályosítás után 11,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 283 -292°C. Etanol-éter elegyből történő háromszoros átkristályosítás után 2,75 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 8%, op.: 293~296°C. 3. példa N-[6-(3-piridil)-hexil]-2-(l-metil-etil)-l 1-oxo-l 1H-pirido[2,l-b]-kinazolin-8-karboxamid előállítása (C-módszer) 16,15 g 2-(l-metil-etil)-l 1-oxo-llH-pirido[2,l-b]kmazolin-8-karbonsav, 15,75 g difenil-foszforil-azid és 10,2 g 6-(3-piridil)-hexán-amin 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal képezett, jéggel hűtött szuszpenziójához 8,0 ml trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 2 órán át 06C-on tartjuk, majd egy éjszaka alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegni. A képződő átlátszó sárga oldatot vízzel és 5 mólos nátriumhidroxid-oldattal hígítjuk és háromszor 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat kálium-karbonát felett szárítjuk és bepároljuk. A féligszilárd sárga maradékot etilacetát-hexán elegyből átkristályosítjuk. 21,22 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 84%, op.: 94—96°C. Átkristályosítás után az olvadáspont 100—103°C-ra emelkedik. A dihidroklorid 230-263°C-on bomlás közben olvad (kitermelés 22,12 g), majd etanol-éter elegyből történő átkristályosítás után 21,06 g dihidrokloridot kapunk, op.: 234-240°C. (bomlás). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
