194224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált pirrol-vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, 3 ízben összesen 150 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szűrjük, 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. 5 g 6-(3-piridil)-3,4-dlhldso-lH-pirrolo[2,l-cJtiadn-8-karbonltdlt kapunk világos narancsszínű kristályok alakjában. Olvadáspontja 150°C. Az N-nikotinoil-2,3,5,6-tetrahidro-l ,4-tiazln-3-karbonsavat a következő módon állíthatjuk elő : 2.8 g N-nlkotlnoil-2,3,5,6-tetrahidro-l,4-tiazin-3- -karbonsav-etil-észternek 25 ml etanollal és 10 ml 2 n vizes nátrium-hldroxld-oldattal készült oldatát 3 óra hosszat 20°C körül keverjük. Ezután az oldószert 2,7 kPa nyomáson és 50°C körül elpárologtatjuk. A kapott terméket 50 ml desztillált vízben oldjuk és az oldatot 1,6 cm átmérőjű oszlopban lévő 30 g Dowex 50WX-2 (50-100 mesh) gyantán tisztítjuk. A desztillált vízzel eluált első frakciót, a metanollal eluált második frakciót és a desztillált vízzel eluált harmadik frakciót, valamint 2 tf %-os vizes piridinoldattal eluált következő két frakciót félretesszük. A 2 tf. %-os vizes piridin-oldattal eluált' következő két frakciót egyesítjük, 2,7 kPa nyomáson és 50° C körül szárazra bepároljuk. 2,3 g nyersterméket kapunk. Ezt -a terméket 50 ml forró metanolban oldjuk és a kapott oldatot egy óra hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 100 ml metanollal, majd 3 ízben összesen 45 ml izopropfl-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20*0 körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 1,5 g N-nikotinoil-2,3,5,6-tetrahidro-l ,4- -tiazin-3-karbonsavat kapunk fehér kristályok alakjában. Olvadáspontja 212°C. Az N-nikotinoil-2 ß -5,6-tetrahidro-l,4-tiazin-3-karbonsav-etil-észtert a következő módon állíthatjuk elő: 8.8 g 23,5,6-tetrahidro-l,4-tiazjn-3-karbonsav-etil-észternek és 10,1 g trietil-aminnak 125 ml kloroformmal készült oldatához 25 perc alatt 24—38°C-on 8,9 g nikotinofl-klorid-hidrokloiidot adunk. A kapott oldatot 3 óra hosszat 20°C körül keverjük, majd részletekben hozzáadunk 10,1 g trietil-amint és 15 perc alatt 24-36°C-on 8,9 g nikotinoil-klorid-hidrokloridot. A kapott oldatot 16 óra hosszat körülbelül 20°C-on, majd 2 óra hosszat forrás közben keverjük. A reakcióelegyet körülbelül 20°C-ra lehűtjük és hozzáadjuk 250 ml kloroform és 100 ml desztillált víz elegyét. A szerves fázist dekantálással elkülönítjük, 100 ml desztillált vízzel, majd 2 ízben összesen 300 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal és 2 ízben összesen 200 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szűrjük, majd 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. 17,5 g terméket kapunk. Ezt a terméket 6 cm átmérőjű oszlopban lévő 480 g kovasavgéien (0,04-0,063 mm) kromatografáljuk. Etil-acetát és metanol 98 : 2 tf. arányú elegyével 0,5 bar (51 kPa) nyomáson eluálunk és 100 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az első tizennégy frakciót félretesszük, a következő kilenc frakciót egyesítjük, 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. 9,6 g N-nikotinoil-2ß,5,6-tetrahidro-1,4-tiazÍn-3-karbonsav-etÍl-észtert kapunk sárga olaj alakjában. . Rf-értéke: 0,35 (kovasavgél-vékonyrétegen etfl-acetát és metanol 98 : 2 tf. arányú elegyével kromatografálva). 2 A 2,3,5,6-tetrahidro-l ,4-tiazin-3-karbonsav-etil-észtert B. Belleau módszere szerint állíthatjuk elő [J. Med. Pharm. Chem. 2, 553 (I960)]. 13. példa 21,5 g N-nikotinoil-3,4,5,6-tetrahidro-l,3-2H-tiazin-4-karbonsavnak és 32 g 2-klór-akrflamidnak 250 ml ecetsav-anhidriddel készült szuszpenzióját 15 percig körülbelül 75°C-on, majd egy óra hosszat körülbelül 95°C-on melegítjük. A kapott szuszpenziót egy óra hosszat körülbelül 4°C-on hűtjük, a kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 15 nü ecetsav-anhidriddel, majd 3 ízben összesen 45 ml dietil-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 16,5 g terméket kapunk. Ezt a terméket 45°C körül 750 ml desztillált vízben oldjuk, majd az oldatot nátrium-hidrogén-karbonáttal 8 körüli pH-értékre állítjuk. A kapott szuszpenziót körülbelül 4°C-on 70 percig hűtjük, a kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 240 ml desztillált vízzel, 3 ízben összesen 10 ml etanollal és 3 ízben összesen 30 ml dietil-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 12,9 g terméket kapunk, amely 220°C-on olvad. Ezt a terméket egy másik azonos műveletben kapott 1 ß g termékkel egyesítjük és 800 ml forró etanolban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunx és forrón szűrjük; a szüredéket egy óra hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 60 ml, körülbelül 4°C-os etanollal, majd 3 ízben összesen 60 ml dietil-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 12,6 g6-(30-piridfl)-l ,2-dihidro4H-pirrolo[l,2-c]-1,3-tiazin-8-karboxamidot kapunk fehér kristályok alakjában. Olvadáspontja 220°C. A 2-klór-akril-amidot S. S. Ivanov és M. M. Koton módszere szerint állíthatjuk elő [J. Gén. Chem. U.S.S.R. 28, 139 (1958); Chem. Abstr. 52, 12157 d (1958)]. Az N-nikotinoil-3,4,5,6-tetrahidro-l ,3-2H-tiazin4- -karbonsavat a következő módon állíthatjuk elő: 37,8 g N-nikotinoil-3,4,5,6-tetrahidro-l,3-2H-tiazin-4-karbonsav-etil-észternek 80 ml 5 n vizes nátrium-hidroxid-oldat és 80 ml etanol elegyével készült oldatát 16 óra hosszat körülbelül 20°C-on keverjük. Ezután az oldószert 2,7 kPa nyomáson és 50°C körül elpárologtatjuk. A maradékot 100 ml desztillált vízben oldjuk és a kapott oldatot 4,5 cm átmérőjű oszlopban lévő 630 g Dowex 50WX-2 (50—100 mesh) gyantával töltött oszlopon tisztítjuk. 4000 ml desztillált vízzel, 1000 ml 50 : 50 tf. arányú víz és metanol eleggyel, 2000 ml metanollal, majd 2000 ml desztillált vízzel eluáljuk. Az összes frakciót félretesszük. A 2 tf. %-os vizes piridin-oldattal eluált következő hat, egyenként 1000 ml-es frakciót egyesítjük, 2,7 kPa nyomáson és 50°C körül szárazra bepároljuk. A maradékot 150 ml etanolban felvesszük és az oldószert 2,7 kPa nyomáson és 50°C körül elpárologtatjuk. Ezt a műveletet egyszer megismételjük. A végül összegyűjtött maradékot feloldjuk 350 ml, 60 : 40 tf. arányú etanol és víz forró elegyében. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük. A szüredéket egy óra hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 60 ml 60 : 40 tf. arányú etanol-vízeleggyel, majd 3 ízben összesen 60 ml etanollal mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidro-194 224 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1 10
