194224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált pirrol-vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 224 2 xjd-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 24,2 g N-nikotinofl-3,4,5,6-tetrahidro-l r3-2H-tiazin4-karbonsavat kapunk fehér kristályok alakjában. Olvadáspontja 214°C. Az N-nikotinoil-3,4,5,6-tetrahidro-l ß-2H-tiazin- 4-karbonsav-etil-észtert a következő módon állíthatjuk elő: 37.2 g 3,4,5,6-tetrahidro-l ,3-2H-tiazin4-karbonsav-etil-észter-hldrokloridnak 350 ml kloroformmal készült szuszpenziójához 15 perc alatt 20°C körül 75 g trietil-amin és 100 ml kloroform elegyét adjuk. Az így kapott oldathoz 10 perc alatt 20° C körül 50,4 nikotinoil-klorid-hldrokloridot adunk. A reakclóelegyet egy óra 45 percig körülbelül 65°C-on melegítjük, majd 16 óra hosszat körülbelül 20°C-on keverjük. A reakcióelegyet 3 ízben összesen 600 ml desztillált vízzel, majd 3 ízben összesen 600 ml telített vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szűrjük, 2,7 kPa nyomáson és 50°C körül szárazra bepároljuk. 5,2 g terméket kapunk. Ezt a terméket 5,2 cm átmérőjű oszlopban lévő 520 g kovasavgélen kromatografáljuk (0,063—0,2 mm) és 500 ml-es frakciókat gyűjtünk. A ciklohexán és etil-acetát 50 : 50 tf. arányú elegyével eluált első frakciót félretesszük. Az etil-acetát és ciklohexán 50 : 50 tf. arányú elegyével eluált következő három frakciót, az etil-acetát és ciklohexán 70 : 30 tf. arányú elegyével eluált következő két frakciót és az etil-acetát és ciklohexán 80 : 20 tf. arányú elegyével eluált következő frakciót egyesítjük, 2,7 kPa nyomáson és 50°C körül szárazra bepároljuk. 37,8 g N-nikotinoil-3,4,5,6- -tetrahidro-1,3 -2H-tiazin4-karbonsav-etil -észtert sárga olaj alakjában kapunk. Rf-értéke: 0,33 (kovasavgél-vékonyrétegen etil-acetát és ciklohexán 80 : 20 tf. arányú elegyével kromatografálva). A 3,4,5,6-tetrahidro-l r3-2H-tiazin4-karbonsav-etÍl-észter-hidrokloridot a következő módon állíthatjuk elő: 47,7 g 3,4,5,6-tetrahldro-l,3-2H-tiazin4-karbonsavnak 650 ml etanollal készült szuszpenzióját 4 óra hosszat körülbelül 20°C-on száraz hldrogénklorid-gázzal telítjük. A szuszpenziót 3 napig körülbelül 20°C-on keverjük, majd 3 óra 20 percig körülbelül 80°C-on keveijük. A kapott oldatot körülbelül 4°C-ra lehűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 30 ml, körülbelül 4°C-os etanollal, majd 3 ízben összesen 120 ml dletil-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxidpasztíllák jelenlétében szárítjuk, 37,2 g 3,4,5,6- -tetrahidro-1,3-2H-tiazin4 -karbonsav-e til-észter-hldrokloridot kapunk fehér kristályok alakjában. Olvadáspontja 185bC. A 3,4,5,6-tetrahidro-l ,3-2H-tiazin4-karbonsavat J. C. Wriston, Jr. és C. G. Mackenzie módszere szerint állíthatjuk elő [J. Biol. Chem. 225. 607. 0 957)]. 14. példa 11.2 g porított kálium-hidroxid és 10,2 g 6-ciano- és -7-ciano-5-[2-(3-piridil)-vinfl-]-lH,3H-pirrolo[ 1,2-c]tlazol 69 : 31 arányú elegyének 110 ml terc-butanoHal készült szuszpenzióját egy óra hoszszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az oldószert 2,7 kPa nyomáson és 50°C körül elpárologtatjuk. 200 ml desztillált víz hozzáadása után a kivált kristályokat kiszűrjük, 4 ízben összesen 120 ml desztillált vízzel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 11 g nyersterméket kapunk. Ezt a terméket 3,2 cm átmérőjű oszlopban lévő 110 g kovasavgélen (0,063-0,2 mm) kromatografáljuk, és 1000 ml-es frakciókat gyűjtünk. A tiszta metilén-kloriddal eluált első frakciót, a metilén-klorid és metanol 97,5 : 2,5 tf. arányú elegyével eluált második frakciót, a metilén-klorid és metanol 95 : 5 tf. arányú elegyével eluált harmadik frakciót és a metilén-klorid és metanol 92,5 : 7,5 tf. arányú elegyével eluált negyedik frakciót félretesszük. A metilén-klorid és metanol 90 : 10 tf. arányú elegy ével eluált ötödik frakciót és a metilén-klorid és metanol 85 :15 tf. arányú elegyével eluált hatodik frakciót egyesítjük, 2,7 kPa nyomáson és 40°C körül szárazra bepároljuk. 3,7 g terméket kapunk, amely 180°C-on olvad. Ezt a terméket 700 nú forró acetonltrilben oldjuk. Miután egy óra hosszat az oldatot 4°C körül hűtöttük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. így 2,4 g terméket kapunk, amelyet egy másik azonos műveletben előállított 0,9 g termékkel egyesítünk, majd 2,8 cm átmérőjű oszlopban lévő 35 g kovasavgélen (0,063 -0,2 mm) kromatografáljuk és 500 ml-es frakciókat gyűjtünk. A tiszta metilén-kloriddal eluált két első frakciót, valamint a metilén-klorid és metanol 97,5 : 2,5 tf. arányú elegyével eluált következő két frakciót félretesszük. A metilén-klorid és metanol 95 : 5 tf. arányú elegyével eluált ötödik és hatodik frakciót, valamint a metilén-klorid és metanol 90 : 10 tf. arányú elegyével eluált hetedik frakciót egyesítjük, 2,7 kPa nyomáson és 40° C körül szárazra bepároljuk. 3,1 g terméket kapunk, amelyet 900 ml forró acetonitrilben oldunk. Az oldathoz 0,3 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük. Miután az oldatot 2 óra hosszat 4°C körül hűtöttük, a kivált kristályokat kiszűijük, 2 ízben összesen 600 ml acetonitrillel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-Iíjdroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 2,1 g 5-[2-(3-piridil)-vinil]-lH,3H-pirrolo[ 1,2-c]tiazol-7-karboxamidot kapunk. Olvadáspontja 242°C. A 6-ciano- és 7-ciano-5-[2-(3-piridil)-vinil]-lH,- 3H-pirrolo[l,2-c]tiazol 69 : 31 arányú elegyét a következő módon állíthatjuk elő: 13,2 g N-[3-(3-piridIl)-akriloil]-tiazolidin4-karbonsavnak 39,6 ml 2-klór-akrilonitril és 52 ml ecetsavanhidríd elegyével készült szuszpenzióját 4 óra hoszszat körülbelül 83°C-on melegítjük. Ezútán az elegyet 16 óra hosszat 4°C körül hűtjük, a kivált kristályokat kiszűijük, 2 ízben összesen 10 ml ecetsav-anhidriddel és 3 ízben összesen 60 ml acetonnal mossuk. A kapott terméket 70 ml desztillált vízben szuszpendáljuk. A szuszpenzió pH-értékét 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal körülbelül 10-re állítjuk. Miután egy óra hosszat körülbelül 20°C-on kevertük, a kivált kristályokat kiszűijük, 3 ízben összesen 60 ml desztillált víziéi, 2 ízben összesen 40 ml acetonnal, 2 ízben összesen 40 ml dletil-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 6-ciano- és 7-ciano-5-[2-(3- piridil)-vinll]-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tlazol elegyét kapjuk bézsszínű kristályok alakjában. Olvadáspontja 170°C. Az N-[3-(3-piridIl)-akriloil]-tÍazolidin4-karbonsavat a következő módon állíthatjuk elő: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
